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倪海雯基于虚痰瘀热复合病机辨治系统性淀粉样变性经验

发布时间:2024-06-03点击量:318

引用:朱新宇,孔祥图,倪海雯.倪海雯基于虚痰瘀热复合病机辨治系统性淀粉样变性经验[J].中医药导报,2024, 30(1):172-175.


系统性淀粉样变性是由于淀粉样蛋白在细胞外基质沉积造成相应部位组织损害和器官功能障碍的疾病[1]。其中系统性轻链型淀粉样变性临床最为常见,可累及多个器官,是由单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样蛋白,沉积于组织器官造成结构破坏,出现逐渐进展的受累器官和组织的功能下降,其机制主要与克隆性浆细胞异常增殖有关[2-4]。其中,肾脏及心脏累及最为常见,其他如外周及自主神经系统、胃肠道、肝脏、皮肤软组织等均可累及。系统性淀粉样变性的临床表现缺乏特异性,早期诊断困难,与其他相应累及部位的急慢性疾病难以鉴别,需依赖病理活检确诊。肾脏轻链型淀粉样变性病理机制是单克隆轻链大量沉积于肾小球系膜区、基底膜及肾小动脉壁,造成沉积部位结构损伤[5-7],临床表现主要有蛋白尿、肾功能减退,晚期可引发肾功能衰竭和死亡。心脏淀粉样变性表现为逐渐进展的心肌损害、心衰,严重心脏受累的患者中位生存期不足1年[8-9]。系统性淀粉样变性好发于中老年患者,诊断中位年龄60岁左右,男性多见,合并症多[10]。西医治疗主要以硼替佐米、免疫调节剂、单克隆抗体等综合治疗为主[11],但因系统性淀粉样变性早期症状不典型,确诊时多合并肾脏、心脏等重要脏器不可逆的结构及功能受损。患者年龄、病程、合并症、心肾等重要脏器功能受损,新药治疗的可及性及治疗相关的不良反应均是目前西医治疗的困境[12-13]。因此,寻求中医药治疗改善患者的生活质量及器官功能、提高新药治疗耐受性、减少并发症具有重要的临床意义。

倪海雯教授,硕士研究生导师,第四批全国优秀中医人才,国医大师周仲瑛学术传承人,长期从事中西医整合治疗血液肿瘤的临床及基础研究,临床擅长淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血等血液病的中西医整合治疗,形成了化疗、骨髓移植、免疫治疗、中药扶正、中药抗癌等综合整合治疗。笔者为倪海雯教授团队成员,本团队遵循精准诊断、全程管理、中西整合的治疗理念,结合国医大师周仲瑛教授病机十三条核心病机理论指导临床疑难血液肿瘤治疗。倪海雯教授依据现代医学对系统性淀粉样变性的认识,临证时根据疾病的阶段分期辨证施治,兼顾原发病及并发症,中西治疗方式相互配合进行优势互补,可有效改善患者的生活质量,提高其治疗的耐受性。现将倪海雯教授基于虚痰瘀热复合病机辨治系统性淀粉样变性的经验总结如下,以飨同道。

1 病因病机

系统性淀粉样变性为现代病名,早期症状隐匿,疾病进展后出现多脏器累及,症状复杂多变。中医对于该病无相关记载,但从该病的临床特点来看,淀粉样蛋白物质契合中医“痰”之属性。倪海雯教授立足现代医学对于系统性淀粉样变性发病机制的认识,结合国医大师周仲瑛病机十三条理论审证求机,认为系统性淀粉样变性病机属病机十三条之“痰病多怪”“虚多久病”“瘀病多歧(血病多瘀)”“多因复合”[14]。倪海雯教授认为系统性淀粉样变性临证当以“虚、痰、瘀、热”为核心病机要素,脾、肾、心脏腑病位为辨治纲领,其中正虚痰浊为病机关键,兼夹瘀热之邪,脏腑病位初期多以脾肾亏虚为主,久病则心阳虚衰。

1.1 首因在痰 倪海雯教授认为该病首因在痰,痰是产生系统性淀粉样变性的首要病理因素。淀粉样蛋白是一种球蛋白和黏多糖复合物[5]。系统性淀粉样变性作为一种异质性疾病,可引起全身多脏器受累[1]。“痰”之为病,具有以下临床特点:一是痰邪致病,胶着难解,结聚成块。淀粉样变性临床表现常见器官肿大,如心肌肥厚、舌体肥大、皮肤苔藓样变等。痰邪流注腠理百骸、肢体经络,浓厚胶着,易浸淫或滞留于人体局部。二是痰之为病,无处不到,所及者众。淀粉样变性是异常折叠蛋白形成的淀粉样纤维沉积,可沉积于单个或多个器官,临床可侵及心、肝、脾、肺、肾、皮肤、舌体等多个器官及组织。痰邪为病,随气升降,走注弥散,外损肌表,内伤脏腑,从而导致多部位病变。三是痰之为病,变怪多端,层峦叠嶂。淀粉样蛋白沉积器官组织时可见多种临床表现,如:沉积心脏时可见心率失常、心力衰竭;沉积肾脏时可出现蛋白尿、肢体水肿[15];沉积胃肠时既可见便秘,亦可致腹泻;沉积皮肤肌表时则可出现色素沉着、苔藓样变、瘀斑纵生。契合病机十三条所言“痰病多怪”。同时系统性淀粉样变性为浆细胞肿瘤,痰毒与肿瘤的发生、发展、耐药关系密切[16]。

1.2 脾肾亏虚为本 系统性淀粉样变性好发于中老年,随着我国老龄化的日益加剧,老年系统性淀粉样变性患者群体正迅速扩大。系统性淀粉样变性为浆细胞肿瘤分泌轻链沉积于相应部位造成组织和器官损害的疾病,起病隐匿,而正虚是肿瘤发生发展的关键病机[17]。倪海雯教授认为系统性淀粉样变性的病机以脾肾亏虚为本。肾藏精,为先天之本,肾虚是系统性淀粉样变性的发病关键,先天禀赋不足,至中年后体衰劳损,脾为后天之本,肾虚及脾,脾肾两虚。系统性淀粉样变性首因在痰,脾为制水之脏,功在升清降浊,脾虚失运,运化无能,水湿内生,湿聚成痰;肾为主水之脏,肾气壮,则水归于肾,肾气虚则水泛为痰。肾脏作为系统性淀粉样变性最常累及的器官之一[5],其病机为:痰邪下及肾脏,肾之气化失调,可见少尿、水肿;肾之封藏失守,临床可见蛋白尿漏出。系统性淀粉样变性病变以脾肾亏虚为本,致水液停聚为害,痰浊丛生。系统性淀粉样变性临床表现可见心肌肥厚、肝脾肿大、皮肤增厚等,广涉诸脏器及组织,病程缓慢进展,多脏受累,契合病机十三条所言“虚多久病”。

1.3 兼夹瘀热之邪 脾肾气虚则行水无权,水湿内聚,聚而生痰,痰凝日久,盈溢而出,凝滞于脉道,血脉运行不利,瘀血内阻。且患者脾肾亏虚,气虚无以推行血液,血液凝滞,亦生瘀血;痰、瘀胶着,积久难解,阻滞经络,壅而不通,氤蕴化热。痰、瘀、热同恶相济,互资其恶,互为因果,阻滞经络,壅塞三焦,形成痰、瘀、热互结之病理。同时脾肾气虚,外感之邪亦可乘虚而入,客邪再至,内外相引而为害。淀粉样变性临床可见不停复发和再生长的特点,乃痰、瘀、热胶结为患,纠集结聚,走注弥散,外侵肌表皮肤,内犯脏腑经络,耗伤气血津液,损伤脏腑功能。系统性淀粉样变性病程迁延,正虚痰浊为关键,夹杂瘀、热为患,实乃病机十三条所言“瘀病多歧(血病多瘀)”之妙义也。

1.4 病久痰饮凌心 系统性淀粉样变性心脏累及颇为常见,也是系统性淀粉样变性治疗的难点。倪海雯教授临床观察发现,淀粉样变性后期多见胸满、闷塞及喘息、气短等症,且实验室检查可见心电图异常、心肌肥厚等病理改变。倪海雯教授认为系统性淀粉样变性日久,痰饮凌心。痰为寒湿之邪,寒湿属阴,寒湿内盛,易伤肾阳。系统性淀粉样变性以脾肾亏虚为本,肾阳本虚,阴邪加至,无以温化寒痰湿邪,致邪气上犯,寒饮凌心,因而出现胸部满闷等症。心阳不振,阴邪上乘,致肺之宣发肃降功能失职,故可见喘息、气短等症。同时痰浊、血瘀等有形之邪胶结为患,亦使气血运行不畅,心脉痹阻。

2 治疗原则

2.1 标本兼顾,从痰论治 系统性淀粉样变性病机复杂,结合淀粉样变性的临床特点,倪海雯教授认为系统性淀粉样变性归属于中医“痰证”“水肿”“虚劳”的范畴。系统性淀粉样变性以脾肾亏虚为本,痰瘀热邪为标,虚、痰、瘀、热相兼为病,具有本虚标实、虚实夹杂之特点。因而倪海雯教授认为系统性淀粉样变性治疗时需兼顾标本并治,分清标本缓急,把握用药主次,或以治本补虚为主、泻实为辅,或以治标泻实为主、补虚为辅。系统性淀粉样变性首因在痰,倪海雯教授治疗系统性淀粉样变性时强调从痰论治,治痰首当补脾强肾。倪海雯教授治疗系统性淀粉样变性时发现,临床投以健脾益肾、化痰清利之法,久病治以温补心阳,可以明显地促使患者疾病指标下降,加快脏器损伤恢复。脾虚则湿聚成痰,肾虚则水泛成痰。倪海雯教授临床常用人参、黄芪、菟丝子、山萸肉、巴戟天等,使脾气健运,统摄有权,肾气充沛,精关得固。李时珍云:“古人用补药必兼泻邪,邪去则补药得力。”倪海雯教授在补益脾肾的同时,注重淡渗清利而泄浊,强调平补平泻,健脾益肾不用峻剂,常以甘平之剂,缓缓图治;淡渗清利不可选用峻猛攻泻之法,宜平和缓攻之,祛邪不伤正[18]。“病痰饮者,当以温药和之。”倪海雯教授临床常用桂枝、干姜、肉桂等温煦心阳,贝母、陈皮、半夏等祛痰消结,丹参、川芎、莪术等化瘀散结,半枝莲、野菊花、蒲公英等清热解结。若患者蛋白尿经久不消,可加用三七、白及等固摄肾关;伴有血尿者,可加白茅根、仙鹤草等收敛肾络;伴血尿素氮、肌酐升高者,可加萹蓄、车前草等导利肾浊。

2.2 中西并举,全程管理 目前西医治疗系统性淀粉样变性的治疗原则是综合评估预后分期、受累脏器功能、体能状况及药物的可及性尽早启动治疗。治疗目标是抑制浆细胞克隆增殖,降低单克隆免疫球蛋白轻链水平,阻止淀粉样蛋白在组织器官的进一步沉积,减轻或逆转组织器官功能障碍。治疗药物包括以硼替佐米为主的蛋白酶抑制剂、免疫调节治疗、自体造血干细胞移植及新型免疫治疗方法(血清淀粉样P物质拮抗剂、CD-38单克隆抗体)等[19-22]。但上述药物的可及性及治疗过程中感染、胃肠功能紊乱、周围神经病变、贫血等多种并发症的存在均严重影响患者的治疗选择及预后。倪海雯教授临床中倡导含新药为主的中西整合全程管理模式,区分靶向药物治疗的不同阶段,关注并发症防治,结合该病的低肿瘤负荷、缓慢进展、脏器功能损害等特殊性,病证结合、中西并举,兼顾原发疾病及合并症予以综合治疗。治疗目标是改善患者生存质量、促进脏器损伤恢复、减轻药物不良反应、增加治疗的耐受性。在临床中采用中西整合全程分阶段综合治疗模式能够降低治疗中断率,更好地保证足疗程的规范治疗,尽可能减少肾脏、心脏等重要器官进展至终末期脏器衰竭,提高患者的生存质量,减轻家庭经济负担。

3 典型病案

患者,女,52岁,2017年7月11日初诊。主诉:腹胀1年加重伴呕吐15 d。患者于2016年起无明显诱因下出现腹胀,未伴腹痛、恶心呕吐、便秘等,未重视。2017年7月7日患者发热,体温39.0℃,伴恶寒、腹胀、恶心呕吐、便秘。血常规检查提示:白细胞计数13.1×109/L,中性粒细胞百分比91.3%,血红蛋白73 g/L。腹部平片提示:腹部肠管积气扩张;心影增大。予抗感染、退热、补液等对症治疗,体温降至正常,但腹胀、恶心呕吐、便秘等未见缓解,遂来诊。全腹部CT检查提示:肝左内叶低密度影;横结肠位置较低且壁增厚;中下腹部肠系膜密度增高,考虑脂膜炎可能;心影增大,心包及双侧胸腔少量积液。血常规检查提示:白细胞计数2.9×109/L,血红蛋白67 g/L,血小板182×109/L。血生化项目提示:白蛋白26.8 g/L,球蛋白29.05 g/L,尿素17.35 mmol/L,肌酐180.3μmol/L。免疫八项检查提示:免疫球蛋白G 17.90 g/L,免疫球蛋白A 0.35 g/L,免疫球蛋白M 0.36 g/L,血κ轻链210 mg/dL,血λ轻链1 500 mg/dL。24 h尿蛋白定量1 092.0 mg/24 h。尿常规:隐血4+,尿蛋白2+。脑钠肽:1 476 pg/mL。胸部CT提示:两下肺炎症;心包积液,心影增大;胸壁软组织弥漫性肿胀。心脏彩超提示:左心房扩大,左室壁增厚,主动脉瓣关闭不全。心电图提示:窦性心律,V1、V2、V3呈QS型,T波倒置。2017年7月25日行B超引导下肾穿刺活检术,镜下见肾小球系膜区见淀粉样物质沉积,刚果红染色阳性,血κ轻链+,血λ轻链2+。肾穿刺活检病理提示:原发性系膜性淀粉样变性肾病。2017年7月28日入院治疗,骨髓细胞形态学检查提示:浆细胞占8.5%;骨髓病理检查提示:间质浆细胞散在,小簇状增生;免疫组化检查提示:CD38局部(+),CD138局部(+),IgK(+),Igλ(3+);骨髓流式检查提示:可见异常浆细胞;骨髓瘤FISH全套检查提示:阴性;血清游离轻链检查提示:Fκ-LC 15.52 mg/L,Fλ-LC 830.99 mg/L,Fκ/Fλ0.02。2017年7月30日起予甲泼尼龙(30 mg/次,1次/d,连服5 d)后病情有所改善,患者表现为肾功能不全、贫血、大量蛋白尿、低蛋白血症,分别于2017年9月11日、2017年11月14日、2018年2月5日、2018年3月24日予小剂量VD方案化疗,具体用药为硼替佐米(1.5 mg/次,第1、4、8、11天各注射1次)和地塞米松(5 mg/次,第1、2、4、5、8、9、11、12天各给药1次)。病程中患者症见乏力,胸闷,下肢水肿,腹胀,大便干结难解,纳差,恶心欲吐,夜寐欠安。舌质淡,苔薄白,脉细弱。西医诊断:系统性轻链型淀粉样变性;慢性肾脏病4期;心力衰竭(心功能Ⅳ级)。中医诊断:虚劳;辨证:脾肾亏虚,痰瘀互结,痰饮凌心。治法:健脾益肾,通腑泄浊,温阳利水。自拟健脾益肾、化痰清利方,处方:党参10 g,山萸肉10 g,白术10 g,茯苓20 g,菟丝子15 g,大黄10 g,厚朴10 g,木香10 g,砂仁4 g,半夏10 g,紫苏叶20 g,枳壳10 g,黄连5 g,黄芩10 g,僵蚕10 g,蝉蜕6 g,干姜10 g,竹茹10 g,芦根30 g,吴茱萸6 g,甘草6 g。14剂,1剂/d,水煎取汁400 mL,分2次于早晚饭后1 h温服。

2诊:2017年9月8日,患者诉2 d前出现恶心呕吐、腹泻。予上方加玉竹10 g,山药30 g,麦冬10 g,泽泻10 g。14剂,煎服法同前。

3诊:2017年11月18日,1个疗程VD方案化疗结束,患者肾功能、心功能均得到改善,肌酐153.6μmol/L(原180.3μmol/L),脑钠肽:256 pg/mL(原1 476 pg/mL)。患者诉恶心呕吐、腹泻消失。但出现颜面水肿,予上方加香橼10 g。14剂,煎服法同前。

4诊:2018年4月13日,已行4次VD方案化疗,肾功能、心功能恢复正常,贫血改善,肌酐、脑钠肽恢复正常值,血红蛋白95 g/L(原73 g/L)。患者诉下肢水肿、腹胀消失,胸闷未作,乏力减轻,进食改善,二便尚可。效不更方,予初诊原方守方治疗。

门诊随访至2021年10月,患者肾功能、心功能正常,无典型疾病症状表现。

按语:本案患者以肠梗阻为首发,后行肾穿刺活检确诊为原发性淀粉样变性,累及肾脏、胃肠道、心脏。患者为中年女性,正气衰退,脏腑功能失调,脾肾两虚,脾虚失运,水湿内生成痰,肾主水,肾虚水泛为痰。痰凝日久,凝滞脉道,痰瘀互结。寒痰湿邪上犯阳位,痰饮凌心,发为系统性淀粉样变性。结合中医四诊,病机可见“虚、痰、瘀、热”四大方面。倪海雯教授认为辨证当属“虚劳”的脾肾亏虚,痰瘀互结,痰饮凌心证,治以健脾益肾,通腑泄浊,温阳利水。自拟健脾益肾、化痰清利方。方中党参、山萸肉为君药,健脾益气,脾气壮则统摄有权,补肾强肾,肾气壮则主水有权;白术、茯苓、菟丝子为臣药,增强君药的健脾利水消肿之功;佐以大黄、厚朴行气导滞,通腑降浊;木香、砂仁、半夏、紫苏叶、枳壳行气开痰,燥湿祛痰,气行则一身津液皆随气而行之功;黄连、黄芩、僵蚕、蝉蜕清热燥湿,开痰散瘀,使痰瘀热无蕴郁之虞;干姜温煦心阳,温饮通络;竹茹、芦根、吴茱萸除烦止呕;甘草为使药,调和诸药。诸药相伍,健脾益肾,且下之、开之、燥之、清之,痰瘀热自无结聚留滞之患。全方共奏健脾益肾、通腑泄浊、温阳利水之功。2诊时患者化疗后出现恶心呕吐、腹泻,故增入山药、泽泻、玉竹、麦冬以健脾渗湿,滋阴增液,助脾运化之时以防呕吐、腹泻耗津伤液。3诊时患者出现颜面水肿,配以行气化湿之品香橼,以助水湿运化。4诊时患者诸症消减,予初诊方长期巩固。全程紧扣病机,攻补兼施,故能获效。

4 结   语

系统性淀粉样变性是少见的由克隆性浆细胞生成的轻链沉积于肾脏、心脏、神经系统、胃肠道等多种器官,导致脏器组织功能损害的疾病,以硼替佐米及CD38单克隆抗体等新型靶向药治疗可有效改善患者的生存状况。但该病起病隐匿、诊断困难,确诊时患者往往已经出现严重的肾脏、心脏功能损害,治疗耐受性有限[23-25]。究其病因病机,该病首因在痰,以脾肾亏虚为本,痰瘀热邪为标,病久痰饮凌心。倪海雯教授审因辨机,立足辨病辨证、脏腑病位辨证,采用含新药为主的中西结合整体治疗,做到了优势互补,帮助患者更好地渡过治疗期的副作用及并发症,加快脏器损伤恢复,减少复发,提高患者的生存质量。

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(收稿日期:2022-10-30 编辑:时格格)



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