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许小凤从肾论治特发性低促性腺激素性性腺功能减退症致不孕经验

发布时间:2024-03-04点击量:260

引用:陈新悦,许小凤.许小凤从肾论治特发性低促性腺激素性性腺功能减退症致不孕经验[J].中医药导报,2023, 29(9):209-212.


特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(idiopathic hypogonadotrophic sexsual hypofunction,IHH)是指因先天性下丘脑促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)神经元功能受损,GnRH合成、分泌或作用障碍,导致垂体分泌促性腺激素减少,进而引起性腺功能不足的一组疾病[1]。IHH临床较为少见,据流行病学调查统计[2],其发病率为1/100 000~1/10 000,其中男女比例为5:1。作为一种罕见病, 女性IHH患者首选的治疗方案是雌孕激素替代疗法以维持人工月经周期及第二性征的发育[3]。对于有生育要求患者的治疗手段[4]最常见的是GnRH泵脉冲治疗和重组促性腺激素(r-FSH和r-LH)补充治疗来刺激垂体分泌促性腺激素,从而诱导卵泡发育及排出,继而成功助孕。前者因需长期的专业护理未被广泛推行;后者往往依赖于辅助生殖技术(ART),易并发卵巢过度刺激综合征(OHSS)和多胎妊娠,且费用昂贵,给患者造成经济压力[5]。

许小凤教授,博士生导师,江苏省名中医,国家级重点专科、省级重点学科学术带头人,江苏省有突出贡献的中青年专家,姑苏卫生领军人才,吴门女科代表性传承人。其师从国医大师夏桂成和肖承悰,从事女性生殖障碍性疾病诊治临床、科研工作三十余年,在女性IHH的治疗方面独具匠心,形成了以补肾为核心的论治特点,疗效显著。笔者跟师随诊多年,现将许小凤教授治疗IHH致不孕的经验总结如下。

1 病因病机

中医学无明确病名与IHH致不孕相对应,但有相关记载。《广嗣纪要·择配篇》[6]云:“五种不宜:……二曰文,阴户小如筋头大……难交合,名曰石女;……五曰脉……或十五六而始至,或不调,或全无。”该病归属于“经水不通”“不孕”等范畴,其基本病机不离肾虚血郁[7]。许小凤教授认为肾主生殖,冲为血海,女性生殖内分泌的稳态离不开肾-天癸-冲任-胞宫轴的调节,故将本病病机概括为先天不足,肾阳亏虚,血海失养。

1.1 先天不足,肾阳亏虚为发病之本 《医宗必读·医论图说》[8]云“先天之奉在肾”。女性IHH患者临床常表现为激素水平低下、幼稚子宫、第二性征发育迟缓[9]。原发性闭经等均属先天禀赋不足,肾精亏损之象。《傅青主女科》[10]中提到“经水出诸肾”,“经本于肾”。许小凤教授认为月经的产生以肾为主导,肾主命门,肾中阳气旺盛,精气充沛,方能温煦机体,促进天癸成熟,化生气血,月事方能来潮。故肾虚为闭经之本,而此类患者临床除闭经及不孕外兼有性欲减退、食欲不振、腰酸乏力,临证常见畏寒肢冷,故许小凤教授总结其发病之本在于肾阳亏虚。

1.2 劳伤心脾,血海空虚为发病关键 《素问·阴阳别论篇》[11]云:“二阳之病,发心脾,有不得隐曲,女子不月。”女子多愁,忧思善虑,伤及心脾,心不生血,脾失健运,则胃及大肠难以承纳水谷;而纳谷衰少,则无以化精微,致使营血不足,无法下注于冲任,冲任失养,则血海空虚,血脉遂枯,故月事不得下。精血虚少则胞宫失养,难以摄精受孕。故许小凤教授认为本病发病关键在于生化无源,血海空虚。

2 三步疗法

许小凤教授认为女性IHH致不孕,治疗上重在补肾助阳。根据长期临床及科研实践,许小凤教授认为在IHH致不孕的治疗上应秉承古人“治未病”思想,强调孕前调经、促排助孕、孕后安胎三步疗法[12]。

2.1 孕前调经,以筑基址 《女科经纶》载:“昔人论种子,必先调经。”[13]即治疗不孕症的关键在于调理月经,故许小凤教授认为治疗IHH致不孕的患者首先要调节其月经周期,稳定其生殖节律。

本病患者属于先天性发育不良,表现为先天不足之象。临证时,许小凤教授推崇“治病必求于本”[14],从明代张介宾倡导的“三本说”出发,由冲脉血海入手,以补肾固精为主要治疗方法。许小凤教授常用煅紫石英、紫河车、菟丝子、鹿角片、巴戟天等药温肾助阳,使阳气得助,则能温煦子宫;配伍白芍、山药、熟地黄等滋阴药以求“阴中求阳”之意。阳得阴助,则化源无穷。考虑此类患者因长期依靠雌激素、孕激素维持人工月经周期,易出现紧张焦虑的情绪,故许小凤教授秉承夏桂成教授“心-肾-子宫轴”的学术思想,治疗时注重交通心肾,补肾兼顾宁心,药用莲子心、钩藤、香附、郁金等镇肝息风,宁心安神,以求水火既济,肾阴得养。

许小凤教授自拟温肾调经方,组成:煅紫石英30 g,紫河车5 g,当归10 g,熟地黄10 g,郁金10 g,炒赤芍10 g,炒白芍10 g,丹参10 g,牡丹皮10 g,醋香附10 g,生甘草5 g,钩藤15 g,莲子心5 g,菟丝子10 g。方中煅紫石英、紫河车为补肾助阳之要药,两者共为君药;菟丝子平补阴阳,熟地黄、白芍滋阴以阴中求阳,三者共为臣药;郁金、钩藤、莲子心理气活血,当归、赤芍、丹参、牡丹皮活血调经,七药共为佐助药;甘草调和诸药。全方共奏补肾助阳、通调气血之效。

唐容川在《血证论》中指出:“冲为气街,气根于肾,血海即丹田,肾气之所藏也。”[15]即肾气为冲气之根,冲脉主禀受和输布先天之肾气。肾气充沛则血海盈满,气血通调,血肉之体得以滋养。《妇人规》云:“倘欲为子嗣之谋,而不先谋基址,计非得也。”[16]故许小凤教授在治疗此类患者时强调孕前调经,稳定子宫内环境,为种子育胎提供一个优越的发育环境。

2.2 补肾育卵,促排助孕 许小凤教授师承国医大师夏桂成教授,临床善用补肾调周法治疗排卵障碍性不孕症[17],治疗上根据负阴抱阳的太极圆运动理论将月经周期变化分为7个时期分期论治[18]。

2.2.1 经后初期 此期为月经刚净之时,此期阴长阳消,阴虚则导致阴长不足,则带下量少,甚者阴道干涩。治以滋阴养血,以阴扶阴,方选归芍地黄汤[19]。许小凤教授在归芍地黄汤的基础上常加以酒萸肉、醋鳖甲等滋阴养血,以提高元阴水平,奠定癸水增长的基础[20]。

2.2.2 经后中期 此期与经后初期相连,无阴水平提高,故带下量较前稍有增多,为卵泡发育的重要阶段。治以滋阴养阴,佐以助阳[19],以促进卵泡发育。因此,许小凤教授常用菟丝子、紫河车、川芎等温肾助阳之品,以求阳生阴长之效。

2.2.3 经后末期 此期超声监测可见较大卵泡,阴长近重,阳消反长。治以滋阴助阳,助阳为要[19]。许小凤教授认为本病患者先天肾阳亏虚,此期当峻补肾阳,建议临床应酌情减少滋阴药物,调整中药以助阳为要,药用党参、巴戟天、葫芦巴、紫石英等。

2.2.4 经间期 此期为阴阳转化,重阴必阳时期,重在通调气血,促排助孕,方选补肾促排卵汤[19]。此时机体处于阴消阳长的状态,而IHH患者素体阳虚,气化推动不足。故许小凤教授常加入大量补阳之物,益气温阳以达氤氲之候,又加入川芎、红花等活血化瘀之品,以及荆芥、香附等行气之品,加重行气活血之效,以推动气血活动及重阴转阳的过程,诱发卵泡顺利排出。

2.2.5 经前前半期、经前后半期 此期完成了重阴必阳的转化,顺利排出了卵子,处于重阳延续,阳长阴消,精卵结合时期。治以补肾助阳,扶助阳长,方选毓麟珠[18]。《傅青主女科》云:“妇人受孕,本于肾气之旺也,肾旺是以摄精。”[10]许小凤教授认为此期必须注重阳气对子宫内环境的温煦作用,IHH患者进入此期后更应特别强调温肾阳以支持黄体功能。方用鹿角霜、紫河车、煅紫石英、炙黄芪等药大补元气,必要时配合孕激素的补充。

2.2.6 行经期 此期为重阳转阴阶段,胞宫由封藏转为疏泄[21]。本期重在活血调经,排浊祛瘀,方选五味调经散[19]。许小凤教授临床常在经期加用丹参、牡丹皮、桂枝、川芎、川牛膝等活血药,帮助经血下行,祛瘀生新,为下一助孕周期做准备。

2.3 孕后安胎,有故无损 《黄帝内经》云:“胞络者,系于肾。”[14]IHH患者属先天禀赋不足,肾阳亏虚,孕后尤甚。肾主生殖,藏先天之精,为冲任之本。肾虚则冲任不固,胎元不稳。许小凤教授认为安胎当以补肾为主,以寿胎丸[22]为基本方,同时强调用药宜“轻、清、灵、巧”,加入苎麻根、酒黄芩、炒白术、砂仁等安胎药,加强肾气摄胎作用以稳固胎元,并佐以女贞子、墨旱莲、阿胶珠等清热凉血之品,以防温热动血。

3 西医促排治疗

许小凤教授认为IHH患者不孕主要是由于下丘脑-垂体-卵巢轴功能失常,甚至卵巢长期处于休眠状态,导致促性腺激素及雌激素的水平低下,进而引起卵泡不发育,治疗上一般予外源性激素替代,促进生殖轴功能的逐步恢复。

在芬吗通雌激素、孕激素序贯疗法维持人工月经周期的基础上,许小凤教授采取来曲唑片联合尿促性腺激素(HMG)促进卵泡发育,结合小剂量人绒毛膜促性腺激素(HCG)诱发排卵的方法[23]。在月经第4~5天时服用来曲唑片(2.5 mg/d),连续服用5 d;配合HMG 75 U隔日肌内注射5次。第11天起行超声监测卵泡发育情况、内膜厚度、卵巢大小及宫颈黏液评分。根据卵巢、卵泡大小水平缓慢增加HMG用量。当出现直径大于16 mm的卵泡时,予HCG 5 000 U肌内注射并指导同房。

在促排卵过程中,许小凤教授认为本病患者需大量使用促排药物卵巢才会有反应,为预防OHSS及多胎妊娠,起始用药量宜从最低用药剂量开始,然后再缓慢增加HMG的用量,用药时间宜长,并结合监测卵巢、卵泡大小及血FSH的水平。在IHH患者在卵泡发育时,许小凤教授也提倡使用小剂量雌激素[24],改善子宫内膜容受性。卵泡破裂后建议补充孕激素来提供黄体支持[25]。

4 验案举隅

患者,女,36岁,2021年7月19日初诊。主诉:婚后未避孕8年未孕。患者28岁结婚,婚后性生活正常。男方精液常规分析正常。患者自青少年起一直未自然行经。2018年4月于外院行阴道超声检查提示幼稚子宫,查染色体核型分析正常,头部磁共振成像图正常。诊断为原发性闭经,予芬吗通[雌二醇地屈孕酮复合片(2 mg/10 mg)]口服治疗,2个月后月经来潮,后持续予芬吗通序贯疗法至今。生育史:G0P0。月经史:初潮年龄33岁(服用芬吗通后),既往月经周期规律,25 d一行,5 d净,量少,色暗红,有血块,无痛经。末次月经:2021年6月14日(服用芬吗通后)。2020年查HSG提示双侧输卵管阻塞,后行“宫腔镜下双侧输卵管COOK导丝疏通及插管通液术”,术中提示双侧输卵管通畅。刻下症见:患者月经量少,色暗,伴有血块,带下量少,腰酸乏力,畏寒肢冷,小腹冷,纳食尚可,夜寐多梦,大便质软。舌淡红隐紫,苔白微腻,脉沉细弱。查体示:身高162 cm,体质量52 kg,智力正常,嗅觉正常。乳房扁平,外阴及小阴唇发育幼稚型,阴毛稀疏,阴道畅,宫颈光,宫颈黏液评分0分,子宫前位偏小,双侧附件未触及。查性激素示:FSH 0.67 mIU/mL,E2 72.4 pmol/L,T 0.96 nmol/L,LH<0.07 mIU/mL,PRL 193.10 mIU/mL,DHEA 6.48 umol/L,SHBG 79.43 nmol/L,AMH 0.59 ng/mL。甲状腺激素水平在正常范围内。阴道超声:子宫前位,大小约26 mm×20 mm×15 mm,内膜厚度(En)2 mm,右侧卵巢(ROV)17 mm×10 mm,左侧卵巢(LOV)14 mm×9 mm。西医诊断:原发不孕,特发性低促性腺激素性性腺功能减退症。中医诊断:不孕症,闭经病;辨证:肾阳虚证。自拟温肾调经方加减,处方:炒赤芍10 g,炒白芍10 g,丹参15 g,牡丹皮10 g,山药10 g,菟丝子10 g,盐续断10 g,莲子心5 g,钩藤(后下)15 g,生甘草5 g,紫河车5 g,白术10 g,石菖蒲10 g,葛根30 g,煅紫石英(先煎)30 g,炒酸枣仁30 g,煅磁石(先煎)30 g。14剂,1剂/d,水煎服,分早晚温服。本周期患者已服用芬吗通序贯治疗,嘱继续服用。

2诊:2021年8月23日,末次月经:2021年8月14日,正值经期第10天,本次月经量较前明显增多,无痛经。舌淡红,脉细弱。予上方加枸杞子10 g,酒黄精10 g。7剂,煎服法同前。嘱患者经期第5天起服用芬吗通红片1片,2次/d,共14 d,之后服用黄片1片,2次/d,共7 d,停药后等待月经来潮。考虑患者就诊路途遥远,嘱患者可于当地医院继用原方,下次月经来潮时就诊。

3诊:2021年10月20日,末次月经:2021年10月17日,诉服用中药后身体疲劳乏力感消失,月经量中,色红,无痛经。患者强烈要求助孕治疗,遂嘱患者于经期第4天服用来曲唑片,2.5 mg/d,连续服用5 d,同时予尿促性腺激素(HMG),75 U/d,隔日肌内注射5次,配合中药滋阴养血,填精育卵。方选归芍地黄汤加减,处方:生地黄10 g,熟地黄10 g,炒赤芍10 g,炒白芍10 g,牡丹皮10 g,丹参15 g,山药10 g,酒萸肉10 g,菟丝子10 g,盐续断10 g,钩藤(后下)15 g,莲子心5 g,炒酸枣仁30 g,合欢皮15 g,黄芪15 g,甘草5 g,葛根30 g,石菖蒲10 g,枸杞子10 g,醋鳖甲(先煎)10 g,紫河车6 g。10剂,煎服法同前。嘱经期第11天起超声监测排卵。

4诊:2021年10月27日,经期第11天。患者诉白带量少,夜寐易醒,服药后大便稀。根据卵巢及卵泡大小,予HMG 150 U/d连续肌内注射10 d,同时予服用补佳乐(戊酸雌二醇片),2 mg/d。中药予上方去生地黄、熟地黄、醋鳖甲、黄芪,加麸炒白术10 g,川芎5 g。10剂,煎服法同前。嘱外院监测排卵若无优势卵泡,继续予HMG 150 U/d,肌内注射5 d。

5诊:2021年11月15日,经期第30天。患者诉稍有手足冰凉,夜间尤甚,夜寐不安,大便仍稀。B超示:ROV 22 mm×11 mm,右侧卵巢卵泡(Rf)未见,LOV显示不清,En 4.5 mm,宫颈黏液评分2分。予初诊方去川芎,加生木香10 g,黄连3 g,陈皮6 g,蜜远志6 g,熟地黄10 g,生黄芪15 g,艾叶10 g。7剂,煎服法同前。调整HMG剂量为225 U/d,肌内注射10 d,期间每3 d外院超声监测排卵1次。

6诊:2021年11月28日,经期第43天。患者仍有畏寒肢冷,舌淡苔薄隐紫,脉沉细。B超示:ROV 15 mm×14 mm,Rf 8 mm×7 mm,LOV 25 mm×20 mm,Lf 13 mm×10 mm,En 8 mm,宫颈黏液评分0分。按经期论治,此期为经后末期,调整中药为滋阴助阳,处方:丹参10 g,山药10 g,盐续断10 g,钩藤(后下)10 g,莲子心5 g,酒萸肉10 g,生甘草5 g,紫河车6 g,炒山药10 g,黄芪15 g,炙黄芪15 g,炒党参10 g,枸杞子10 g,盐巴戟天10 g,葫芦巴10 g,川芎10 g,石菖蒲10 g,煨葛根30 g。10剂,煎服法同前。继续予HMG 225 U/d,肌内注射10 d,期间每3 d外院超声监测排卵1次,若出现OHSS则放弃本周期。

7诊:2021年12月10日,经期第55天。患者诉白带量中,呈棉丝状,稍有畏寒,纳寐、二便正常。B超示:Rf 16 mm×14 mm,Lf 16 mm×13 mm。调整HMG剂量为150 U/d,肌内注射1次,明日予HCG 5 000 U/d,肌内注射1次。调整补佳乐剂量为2 mg/次,2次/d。根据经期论治,为氤氲之候,调整中药为补肾助阳,通调气血。方选补肾促排卵汤加减,处方:山药10 g,炒赤芍10 g,丹参15 g,炒白芍10 g,牡丹皮10 g,盐续断10 g,红花10 g,川芎10 g,荆芥10 g,生黄芪30 g,醋香附10 g,生甘草5 g,桂枝10 g,紫河车5 g,莲子心5 g,盐巴戟天10 g,醋鳖甲(先煎)10 g,枸杞子10 g。7剂,煎服法同前。

8诊:2021年12月20日,经期第65天。患者诉手足不温,下腹稍有酸胀感。查性激素:E2 594.1 pmol/L,P 8.32 nmol/L。根据经期论治,此为经前期,调整中药为温肾暖宫,扶助阳长,方选毓麟珠加减,处方:炒山药10 g,盐续断10 g,菟丝子10 g,盐杜仲10 g,桑寄生15 g,钩藤10 g,黄芪15 g,生甘草5 g,紫河车5 g,麸炒白术10 g,党参10 g,莲子心5 g,丹参10 g,炙黄芪15 g,生木香10 g,鹿角霜10 g,煅紫石英30 g,酒萸肉10 g。5剂,煎服法同前。考虑患者卵巢功能低下,予芬吗通红片1片,1次/d(早)。黄片1片,1次/d(中),黄片1片,1次/d(晚)。阴塞黄片1片,1次/d。黄体支持转化内膜。

9诊:2021年12月31日,患者诉阴道稍有褐色分泌物,腰酸不适,纳食不馨,夜寐安,二便正常。测性激素:E2 10 279.7 pmol/L,P 7.68 nmol/L,HCG 632.3 mIU/mL,证实妊娠。调整芬吗通剂量为黄片1片(3次/d,口服),1片(1次/d)阴塞。调整中药为益肾安胎,方选寿胎丸加减,处方:太子参10 g,麸炒白术10 g,炒白芍10 g,炒山药10 g,酒萸肉10 g,桑寄生15 g,盐杜仲10 g,熟地黄10 g,生地黄10 g,酒黄芩10 g,阿胶珠(烊化)10 g,酒女贞子10 g,墨旱莲15 g,苎麻根30 g,盐黄柏10 g,钩藤(后下)15 g,砂仁(后下)3 g。3剂,煎服法同前。加用黄体酮40 mg(1次/d,肌内注射)。患者强烈要求住院保胎,遂收住入院,住院保胎至12周,血激素增长良好,超声提示胚胎发育良好,嘱出院至当地医院建卡,现已生育一女。

按语:本案患者婚后未避孕8年未孕,自青少年起未自然行经,属于中医不孕及闭经的范畴。患者先天性子宫卵巢发育不良、激素水平低下,为先天禀赋不足。素体清瘦,平素易畏寒肢冷,腰酸乏力,月经量少色暗,带下量少,舌淡红隐紫,苔白微腻,脉沉细弱,当属肾阳虚证。患者阳气亏虚,肾精失养,气血不行,故冲任亏虚,胞宫不温,虽有雌孕激素的外源性补充,但精血亏虚,故表现闭经或月经量少色暗。故初诊时许小凤教授治疗以补肾助阳,养血调经为主,予自拟温肾调经方治疗。2诊、3诊时患者月经情况及整体症状明显好转。许小凤判断其可进入促排助孕期,采用中西医结合诱导排卵之法,以来曲唑片及HMG肌内注射配合中药补肾调周治疗。月经干净后,以中药归芍地黄汤为主方,加以滋阴养血之品,辅以助阳,以达到培精育卵的效果。同时此期严格进行超声监测卵泡、卵巢及血激素,及时调整HMG用量以防OHSS的发生。此期患者Gn用药为55 d,HMG 7 275 U(97支)。7诊时患者出现棉丝状白带,且超声监测左右卵巢内均有卵泡发育,但稍欠成熟,故予HMG 150 U肌内注射后,隔日肌内注射HCG 5 000 U促排卵。此期患者诉稍有怕冷症状,可见在重阴转阳之际患者阳气仍亏,故在夏桂成教授补肾促排卵汤的基础上,许小凤教授加入荆芥、香附等推动气血运行,帮助卵泡排除;同时加用川芎、桂枝、巴戟天、紫河车等增强补肾助阳之效。正如张景岳所说“阴得阳助,则泉源不竭”,帮助患者更好的建立内膜,促进受精卵着床。8诊时患者正处于经前期,故用中药温肾暖宫助孕为主,为精卵着床提供一个稳定的内环境。此时血激素提示患者卵巢功能不足,在中药治疗的基础上,增加使用芬吗通进行外源性激素补充。9诊时患者已孕,但稍有阴道出血,许小凤调整中药以安胎止血,稳固胎元为要,同时考虑到患者Gn用药剂量过大,建议患者保胎治疗。

5 结   语

目前有关IHH致不孕的诊疗专家共识,仅有2015年中华内分泌学会提出的对于妊娠需求的女性患者建议脉冲式GnRH促排治疗及在辅助生殖技术指导下HMG促排治疗。在国内外相关报道中IHH成功妊娠的案例均结合辅助生殖技术。许小凤教授认为中医药治疗IHH致不孕时,当以补肾为核心,注重肾之阴阳气血并补,并提倡分步治疗,形成了孕前调经、促排助孕、孕后安胎的三步疗法,临床疗效显著。


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(收稿日期:2022-10-23 编辑:时格格)


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