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李达运用调肝扶脾和血法辅助血小板受体激动剂增效经验

发布时间:2022-08-22点击量:246

引用:蒋群,武彦琴,李达.李达运用调肝扶脾和血法辅助血小板受体激动剂增效经验[J].中医药导报,2022,28(3):167-169,187.

原发免疫性血小板减少症(primary immune thrombocytopeniaITP)是临床常见的出血性疾病,成人大多易于进入慢性状态,约1/3患者迁延成难治性ITP状态,血小板极易波动,常因明显出血和/或疲劳乏力,显著影响生活质量,甚至危及生命[1]。近年来,针对一线药物治疗无效患者或难治性ITP患者,西医推荐采用血小板受体激动剂(如艾曲波帕)治疗,获得了一定疗效,但部分患者效果不佳,不易耐受,经济负担太重[2-3],且存在艾曲波帕依赖问题。李达教授传承名老中医梁冰“从少阳肝胆郁火”辨治血小板减少性紫癜的经验[4],感悟国医大师薛伯寿“和法”辨治内科杂病学术思想[5],并博采四川名医郭子光“从肝脾论治慢性紫癜”学术经验,融会贯通,反复实践,突破传统与常规,分层辨析此病,提出调肝扶脾法辨治促进“血和”辨治ITP[6],可减轻出血、提高安全性,缓解疲劳、提高舒适性、改善生存状态。李达及其团队运用调肝扶脾和血法辨治ITP,获得了促进血小板受体激动剂增效、减撤其剂量、克服其依耐的临床疗效。笔者师从李达,乃其团队成员之一,现从病机阐释、治法用药、随症加减等方面进行梳理总结,旨在开拓思路,进一步提升疗效。

病机辨析:肝脾失调,兼肾虚血瘀

尽管本病名为“原发免疫性血小板减少症”,但是李达认为“免疫性血小板减少性紫癜”[7]病名易于从中医病机分层辨析。本病出血性紫癜属于“血证”范畴,而血小板减少归属“虚劳”“血虚”范畴,从临床实践来看,贴切符合。尽管本病常以出血为主要表现,传统中医辨治也多参照“血证”“衄血”辨治,但大部分患者,或血小板减少不严重,或长期慢性减少而机体代偿并逐渐适应,或儿童及年轻病患等,临床出血病状并不明显,反而以倦怠、乏力等表现影响其生活质量为主诉求治,现代医学文献也逐渐重视除了出血之外的乏力症状。

1.1  紫癜辨析  《血证论》云:“肝主藏血,是为血海;血海不扰,则周身之血,无不随之而安”[8];“脾统血,血之运行上下,全赖乎脾;脾阳虚则不能统血,脾阴虚又不能滋生血脉”[8]。此之谓肝、脾与血的运行密切相关。肝气舒畅条达,脾气旺盛,则血藏于肝,统于脾,血行调和,循于血脉,则外溢之变。

劳倦、饮食,或外感、药毒,或情志、久病等,伤及肝、损及脾。肝郁化火、热迫血行,或肝肾亏虚、阴虚火旺,或肝郁气滞、气滞血瘀,或脾气亏虚、失于统摄等,致肝脾失调,失于藏血与统血。血失安和,溢于脉外,则发生出血性紫癜病证。

1.2  虚劳辨析  《素问·六节脏象论篇》曰:“肝……其充在筋,以生血气。”[9]《张氏医通·诸血门》云:“气不耗,归精于肾而为精。精不泄,则归精于肝而化清血。”[10]《灵枢·决气》言:“中焦受气取汁,变化而赤,是谓血。”[11]此之谓肝、脾与血的生成相关,亦即“肝主藏血”,“脾乃气血生化之源”也。肝脾调和,气血化生、精血滋生,源源如常,则无虚劳血虚之虑。肝肾亏虚、精血不足,肝郁血瘀、新血不生,或脾气不足,气虚血少等,出现慢性难治性状态,进一步导致血小板减少性虚劳血虚之证。

久病及肾、久病多瘀,因“肝肾同源”“精血同源”“脾肾为先后天之本”,肝脾不调亦可影响肾气充盈;离经之血则为瘀,肝脾失调亦可影响气机运行,气滞血瘀,瘀毒积聚则新血不生,从而导致难治性状态。

总治法:调肝扶脾,益肾和血

2.1  调肝扶脾益肾以和血  调肝扶脾和血法以调肝为主,涵盖疏肝、柔肝、清肝、养肝等,扶脾为辅健脾益气;且兼顾于肾,通过益肾有助调肝;补肾健脾,气血化生充盈,血行脉道如常,获得和血之效,则无血虚与血溢之虑。

调肝以藏血,使血和而不溢于脉外不致血证;调肝也滋补了肝肾以生血,促进虚劳血虚生血小板。扶脾以统血,血归于经而和血,健脾而益气生血,同时先后天相关,益肾之精血,精血同源共生血。

自拟“怡癜饮”加味由经典和法方剂“小柴胡汤”化裁而成。常用药物组成:北柴胡6~9 g,黄芩9~12 g,白芍12~18 g,黄芪15~24 g,白术9~12 g,肿节风15~24 g,牡丹皮9~12 g,仙鹤草15~24 g,女贞子12~15 g,生地黄15~24 g,补骨脂9~12 g,甘草9~15 g。方中柴胡、黄芩等疏肝清热,白芍柔肝养血,黄芪、白术健脾益气生血,肿节风、牡丹皮等清肝凉血,仙鹤草收敛止血、扶正补虚,女贞子、生地黄、补骨脂滋补肝肾,甘草调和诸药。诸药共奏藏血、统血、生血之效。

调肝扶脾辨治ITP,可促进血和,一是归经而不外溢,减缓出血紫癜,二则养肝血健脾气而促进生血。复发难治患者久病及肾、久病必瘀。故李达在调肝扶脾基础上,辅以益肾化瘀,与艾曲波帕刺激骨髓巨核细胞生长血小板有异曲同工之效。其一,肝肾同源,脾肾先后天相关,补肾可促进肝脾生血;且肾主骨生髓,髓能生血,益肾能助髓生血,生血有源,气血充则和。其二,祛瘀生新,此慢性疾病难治缠绵,常常夹瘀或夹湿,蕴久成毒,辅以或活血化瘀,可祛除瘀毒,使瘀去毒清、血活则和。

2.2  辨证、随症加减促进增效  难治性ITP患者常经过多种药物长期治疗(如激素、免疫抑制剂等),且合并较多不适症状,并非单一肝郁脾虚表现。故在辨病调肝扶脾基础上,李达重视对于兼夹证的治疗。血热明显者,联合犀角地黄汤施治,并加小蓟、卷柏、地锦草等,以增强清热凉血之力;脾气亏虚者,联合归脾汤施治,重用黄芪、仙鹤草扶正补虚;兼夹阴虚内热者,联合知柏地黄汤施治,加女贞子、墨旱莲、地骨皮、鳖甲之类,以滋阴清热,凉血止血。

临证结合病患症状不同而随症加减。体虚明显者易于外感和汗出,辅以桂枝汤合阳玉屏风散,以调和营卫,充实腠理,敛汗固表;伴有齿鼻衄血者,加大黄、牛膝、煅龙骨、煅牡蛎以降逆潜镇,引血下行;兼夹瘀血病状者,如紫癜色暗、舌有瘀斑等,加三七片、郁金、鸡血藤等以活血生血;对于激素等治疗中的胃脘痞满者,加太子参、蒲公英、连翘、石菖蒲等以调和肝胃。李达临证配伍各种藤类,依据合并症状灵活运用,活血和血用鸡血藤,益肾安眠用首乌藤,清热养阴用忍冬藤,健脾补虚,凉血止血用番薯藤等。

此外,李达常加入引经药,如升麻之类。《本草纲目》载升麻“引阳明清气上行……脾胃引经要药也”[12],长于升举脾胃清阳之气。柴胡可升举阳气、调肝扶脾。两药合用,可使脾胃运化相彰。脾气健运则统血有权,滋养血脉,达到止血及补虚作用以促进血小板生成。

衷中参西探讨中医辅助艾曲波帕增效机制

3.1  调节肝脾肾促造血  现代医学认为ITP的主要发病机制为免疫失耐受与骨髓造血生成不足[13]。肝脏分泌促血小板生成素(thrombopoietinTPO),参与免疫调节,骨髓为造血器官,可生成血小板。TPO可刺激巨核系祖细胞增殖、分化来调节巨核细胞的增殖、分化及成熟,促进血小板生成,增加血小板数量。肝脏分泌的凝血因子是血小板发挥止血作用的重要部分。脾脏在血小板储存、破坏和代谢方面发挥关键作用。故对复发难治的ITP患者,应用脾区放射治疗、脾动脉栓塞术、脾脏切除术等治疗,疗效明显,但国内接受度不高。

基于上述现代医学认识,血小板生成、代谢和肝脏、脾脏、骨髓等关系密切。与李达从中医角度辨析,ITP与中医肝脾肾密切相关的认识有一定重合度。故以调肝扶脾为主,涵盖疏肝、柔肝、清肝、养肝等,可辅助肝脏分泌TPO;扶脾为辅助健脾益气,有助于调节脾脏功能减少被其对于血小板的破坏,尤其为国内不愿切脾患者提供了中医调脾的思路和疗效;针对复发难治ITP,增加益肾药味,基于肾主骨、生髓及髓生血理论,可一定程度促进骨髓巨核细胞的增殖、分化和成熟;祛瘀可清除体内瘀血病理产物,瘀血去新血生,有助于改善药物依赖或耐药情况,等等。

3.2  调节免疫促进造血  TPO受体激动剂作用于TPO受体不仅可以直接诱导血小板生成,还可调节Tregs免疫系统免疫介导血小板生成[13]。本病发生与免疫紊乱相关,研究[14]表明巨核细胞的成熟到血小板的产生过程受正性、负性作用因子等多层调控,维护免疫稳态作用,相互之间形成反馈调节网,从而影响血小板生成。李达辨病加味菌类、藤类中药,可协同调节免疫、调控巨核细胞成熟及生成。

常用菌类如茯苓、猪苓、灵芝等,具有健脾补肾功效,能改善虚劳病证。药理研究显示此类中药具有良好调节或增强细胞免疫和体液免疫功能。其中,茯苓能有效调节体内Th1/Th2细胞因子的分泌[15];灵芝多糖能显著提高吞噬细胞的吞噬能力[16];猪苓多糖能提高小鼠淋巴细胞转化率,增强T细胞活性发挥免疫调节活性[17]

对于自身抗体诸如抗核抗体阳性,或结缔组织疾病继发免疫性血小板减少者,李达常用藤类药物。研究发现雷公藤、番薯藤、鸡血藤等均具免疫调节/抑制效应。其中雷公藤内酯醇能调节ITP免疫异常,且可通过辅助降低血小板相关抗体,促进产板巨核细胞增多[18]。而首乌藤能调节机体免疫,促进肾上腺皮质功能[19]。主要成分为番薯藤的金薯叶止血合剂,可提升ITP模型小鼠血小板计数,升高血小板生成型巨核细胞比例,改善T淋巴细胞的失衡[20]

验案举隅

4.1  验案患者,男,25岁,2019719日初诊。主诉:发现血小板减少4年。患者20157月体检发现血小板轻度减少(80×109/L),未行特殊诊治。201957日复查血小板计数为15×109/L,住院后经查,诊断为ITP,先后予激素、丙种球蛋白、重组人血小板生成素注射液治疗,可以恢复至300×109/L,但易于反复。2019620日序贯口服艾曲波帕(75 mg/d),仍有头晕、乏力不适,患者寻求中药调理。刻诊:疲倦乏力,时有头晕,无发热及出血,睡眠欠佳,纳及二便可;舌淡红,苔微黄,脉滑。西医诊断:ITP。中医诊断:紫癜病(肝郁脾虚,肾虚血瘀)。治法:调肝扶脾和血。处方:北柴胡10 g,黄芩10 g,白芍20 g,桂枝10 g,黄芪30 g,麸炒白术10 g,肿节风30 g,升麻10 g,女贞子20 g,补骨脂15 g,茯神30 g,猪苓10 g,仙鹤草30 g,煅牡蛎30 g(先煎),水牛角30 g(先煎)。15剂,1/d,水煎服,分早晚温服。续服艾曲波帕,75 mg/d

2诊:2019916日。查血小板计数波动在200×109400×109/L,无发热及出血,偶有头晕,睡眠欠佳,纳及二便可,舌淡红,苔微黄,脉弦。处方:北柴胡5 g,黄芩10 g,白芍20 g,桂枝5 g,黄芪20 g,麸炒白术20 g,穿山龙20 g,升麻10 g,女贞子20 g,补骨脂20 g,茯神20 g,薄树芝10 g,仙鹤草30 g,煅牡蛎30 g(先煎),小蓟20 g20剂,1/d,水煎服,分早晚温服。续服艾曲波帕,75 mg/d

3诊:20191010日。血小板计数为197×109/L,无发热及出血,少许头晕,睡眠欠佳,纳及二便可,间或大便不实,舌淡红,苔微黄,脉弦细。予2诊处方去女贞子,加盐山萸肉20 g,猪苓15 g20剂,1/d,水煎服,分早晚温服。续服艾曲波帕,减量至50 mg/d

4诊:20191029日。血小板计数为160×109/L,无发热及出血,少许头晕,睡眠欠佳,纳及二便可,大便较前改善,舌淡红,苔微黄,脉弦细。予3诊处方去盐山萸肉、猪苓,加墨旱莲20 g20剂,1/d,水煎服,分早晚温服。续服艾曲波帕,50 mg/d

5诊:20191118日。复查血小板计数为350×109/L。无发热及出血,头晕及睡眠逐渐改善,偶有外感,余无特殊,舌淡红,苔微黄,脉弦细。效不更方,守方续服,20剂,1/d,水煎服,分早晚温服。续服艾曲波帕,减量至25 mg/d。此后门诊规律复诊,基于前方随症加减治疗,治疗5个月余,艾曲波帕由既往75 mg/d减量至25 mg/d,且血小板计数由15×109/L上升并稳定至300×109/L以上,症状得到明显改善。

按语:本病案患者为青年男性,慢性病程,辨证属肝脾失调,肾虚血瘀。患者反复用药损伤脾胃,脾虚无以濡养肢体则疲倦乏力;脾气升清,脾气虚,清阳不升则头晕;脾虚湿邪内生、久蕴化热则脉滑;病情反复导致情志不畅,肝气不疏、内扰心神、阴阳失调则失眠。治以调肝扶脾和血。方中柴胡、黄芩疏肝清热;白芍柔肝调血;肿节风祛风通络,水牛角清肝凉血;辅以黄芪、白术健脾益气;女贞子、补骨脂益肾;穿山龙通经化瘀;仙鹤草收敛止血,补虚;睡眠欠佳,加用煅牡蛎重镇潜阳安神(且煅性收敛可止血)、茯神养心安神;猪苓淡渗利湿,且为菌类可提高免疫力;升麻提升脾胃清阳,为引经之品。2诊患者湿邪已去,热象已除、脾气健运改善,则无滑脉,故去猪苓、水牛角等,仍有睡眠欠佳,加薄树芝、煅牡蛎安神。3诊患者症状较前改善,脉弦变为脉弦细,考虑伤阴,予2诊处方加山萸肉入肝肾益精,大便不实予猪苓祛湿,菌类提高机体免疫力。4诊患者大便较前改善,予3诊处方去山萸肉、猪苓,加墨旱莲滋阴益肾凉血。5诊患者症状均改善,血小板计数稳定,故守方续服。

4.2  验案患者,女,29岁,20201030日初诊。主诉:发现血小板减少4年余。20167月发现血小板减少,外院经过骨髓检查考虑ITP伴甲状腺功能亢进,先后经激素、丙种球蛋白、重组人血小板生成素注射液等治疗,病情反复。20201月序贯口服艾曲波帕(25 mg/d)治疗,血小板计数波动在30×109~50×109/L,患者为求稳定,寻求中医调理。刻诊:晨起少许牙龈出血,睡眠欠佳,大便不实;舌淡红,苔黄,脉弦细。查血小板计数为50×109/L。西医诊断:ITP;甲状腺功能亢进。中医诊断:紫癜病(肝郁脾虚,肾虚血瘀)。治法:调肝扶脾和血。处方:北柴胡5 g,黄芩10 g,白芍15 g,法半夏9 g,桂枝5 g,黄芪15 g,太子参15 g,蒲公英10 g,白术10 g,肿节风15 g,生地黄15 g,茯神15 g,薄树芝10 g,天麻10 g,甘草10 g,水牛角45 g(先煎)。24剂,1/d,水煎服,分早晚温服。续服艾曲波帕,25 mg/d

2诊:20201130日。查血小板计数97×109/L,无牙龈出血,睡眠欠佳,大便不实,舌淡红,苔微黄,脉弦细。予初诊处方去蒲公英、天麻、水牛角,加穿山龙15 g,地榆炭30 g24剂,1/d,水煎服,分早晚温服。续服艾曲波帕,25 mg/d

3诊:20201231日,查血小板计数45×109/L,无出血,睡眠欠佳,大便改善,舌淡红,苔微黄,脉弦细。予2诊处方加女贞子15 g,淫羊藿10 g30剂,1/d,水煎服,分早晚温服。续服艾曲波帕,25 mg/d

4诊:202121日。查血小板计数83×109/L,睡眠欠佳,大便不实明显改善,舌淡红,苔微黄,脉弦细。予3诊处方加仙鹤草20 g20剂,1/d,水煎服,分早晚温服。续服艾曲波帕,25 mg/d

5诊:202138日。查血小板计数136×109/L,睡眠欠佳,大便不实,舌淡红,苔微黄,脉弦细。予4诊处方去仙鹤草、淫羊藿,加三七片10 g,首乌藤20 g,牛膝10 g,骨碎补20 g20剂,1/d,水煎服,分早晚温服。艾续服曲波帕,25 mg/d。后守方续服,随证加减,随访半年,艾曲波帕逐渐减停,血小板计数波动在167×109~230×109/L,病情稳定,无明显不适。

按语:本病案患者为青年女性,慢性病程,证属肝脾失调。患者反复用药损伤脾胃,脾主统血,脾虚则摄血无权导致牙龈出血;脾虚湿邪内生则大便不实;湿蕴而化热亦可热邪上炎加重牙龈出血、苔黄;病情反复导致情志不畅,肝气不疏、肝风内动、内扰心神、阴阳失调则失眠。治以调肝扶脾和血。方中柴胡、黄芩疏肝清热;白芍柔肝调血;法半夏调和肝胃();辅以黄芪、白术健脾益气;太子参补肺益气;桂枝、肿节风、天麻祛风通络;水牛角清肝凉血;蒲公英清脾胃之热;生地黄泻脾土之湿热,除肝木之血热;睡眠欠佳,加用茯神安神;薄树芝益气、安神,且为菌类可提高免疫力;甘草健脾,调和诸药。2诊患者无出血,苔黄转为微黄,提示热邪较前减轻,说明脾气健运改善,故去蒲公英、水牛角凉血清热之品;出血已止,离经之血则为瘀,瘀血难除,故加穿山龙通经化瘀。3诊患者症状较前改善,但血小板恢复欠佳,考虑久病伤肾,髓府失养,故加女贞子补肾益精,淫羊藿温补肾阳。4诊时,患者经过益肾治疗后血小板计数较前明显升高,大便较前改善,故守方续服,加仙鹤草补虚,巩固止血。5诊患者血小板计数持续恢复正常,无出血风险,故去仙鹤草、淫羊藿,温补太过会影响睡眠,改为牛膝、骨碎补平补肝肾,加三七片祛瘀生新。睡眠改善不明显,配伍首乌藤安神,且藤类药物具免疫调节效应。6诊时血小板计数稳定在正常水平,大便不实间断发作,守方加升麻提升脾胃清阳,引药入脾胃。

两则病案均为慢性久病对艾曲波帕疗效欠佳,考虑久病及肾,导致髓府生血欠佳,常在调肝扶脾基础上,辅以益肾药味施治,获得增效之果,取肝肾同源之理。且常因久病内有瘀血,兼夹瘀血病状者,加穿山龙通经化瘀以活血生血。病案2则合并出血,离经之血则为瘀,瘀血内阻新血难生,故出血控制后,先利用穿山龙通经化瘀,后加三七片化瘀加大祛瘀生新血之力;同藤类药物具免疫调节效应,妙用引经之品升麻直达病所脾胃,配伍猪苓、薄树芝等菌类提高机体免疫力,能有助于艾曲波帕增效,或逐渐减量稳定病情,以共奏血和之功,收获良效。

 

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(收稿日期:2021-05-13  编辑:刘国华)

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