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中药治疗慢性肾脏病的研究进展

发布时间:2022-07-26点击量:71

引用:彭电,黄娟,丑安,周应军,邵怡,魏丹丹,周碧兰,彭骅.中药治疗慢性肾脏病的研究进展[J].中医药导报,2022,28(3):135-142.


慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)是由于原发或继发性肾小球疾病、肾小管病变和肾脏血管损伤等原因导致肾脏结构损伤及功能损坏,同时伴有酸碱失衡、代谢产物潴留的一种慢性(病程不少于3个月)疾病[1]。慢性肾炎、高血压、糖尿病等是导致CKD的常见病因,患者常出现蛋白尿、血尿、高血压、血肌酐升高等表现[2]。在我国,CKD的患病率和病死率均较高,成人CKD患病率为10.8%[3]。中国2017年发布的《中国肾脏疾病年度科学报告》指出,CKD住院死亡率最高可达4.3%[4]。因此,CKD已成为国内甚至全世界的公众健康问题[5],特别是CKD进展为终末期肾病给患者带来了严重的健康问题和较重的医疗负担,因此积极寻找、开发新的治疗药物将会为广大CKD患者提供更多的选择。

目前,针对CKD患者的西药主要是改善患者的高血糖、高血压、水肿、血脂异常、蛋白尿和贫血等症状[6],存在较大的毒副作用。近年来很多天然产物及中药在CKD的临床治疗中取得了较大的进展,且具有不良反应小、易获得等优点。因此笔者重点对这些天然产物及中药的作用和相关机制进行总结,旨在为CKD治疗提供新思路。

1 作用机制

1.1 抗氧化

1.1.1 天然产物  1981年1月至2014年12月全世界批准上市的1 562种新药中,有47%来源于天然产物或与天然产物有关[7]。很多天然产物可通过抗氧化预防和治疗CKD,如多酚类化合物白藜芦醇、表没食子茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate,EGCG)和姜黄素,三萜类化合物人参皂苷、齐墩果酸,以及黄酮类化合物槲皮素等具有抗氧化作用。

白藜芦醇是一种具有多种生物活性的多酚物质,有反式和顺式两种异构体,且两种异构体都具有生物活性[8]。LIANG J等[9]研究表明白藜芦醇可通过抑制氧化应激反应治疗CKD。

EGCG是茶多酚中最有效的活性成分,属于儿茶素[10]。ZHOU P等[11]研究表明,EGCG可诱导谷胱甘肽S-转移酶、谷胱甘肽过氧化物酶、γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶和血红素氧合酶-1的表达,从而抑制氧化应激和治疗CKD。

姜黄素是从姜黄根茎中提取的脂溶性多酚类化合物,具有抗氧化作用[12]。TAPIA E等[13]研究表明姜黄素(120 mg/kg,30 d)能够减轻氧化应激和恢复肾损伤;ALI B H等[14]研究表明姜黄素也可以通过上调转录因子Nrf2而抑制氧化应激反应,从而抑制腺嘌呤诱导的大鼠CKD的发展。

人参皂苷(ginsenoside,GS)为三萜皂苷类化合物,其中达玛烷型是研究较多的一种,主要分为人参二醇型、原人参三醇型、奥克梯隆型和其他。人参二醇型包括人参皂苷Rb1、人参皂苷Rb2、人参皂苷Rc、人参皂苷Rd、人参皂苷Rg3、人参皂苷Ra1及糖苷基PD[15]。人参皂苷Rb1(GS-Rb1)为抗氧化剂,可在一定程度上改善脂肪性肝病小鼠肝细胞的脂质沉积和氧化应激反应[16]。ZHANG H A等[17]研究表明,人参皂苷治疗肾病大鼠48 h后能显著降低大鼠血清尿素氮、肌酐和脂质过氧化水平,同时能恢复谷胱甘肽水平和肾脏形态。XU X F等[18]研究表明GS-Rb1能显著减少早期CKD(2期或3期)患者的氧化应激反应,延缓CKD的发展。

齐墩果酸为五环三萜类化合物,具有抗氧化、抗肿瘤、抗炎、降血糖和抗菌作用[19]。齐墩果酸可通过抑制氧化应激反应减轻肾缺血再灌注损伤大鼠的肾脏功能损伤[20]。

槲皮素是一类生物性黄酮,具有抗氧化、抗病毒等活性[21]。LAYAL K等[22]研究表明槲皮素能够降低CKD大鼠体内丙二醛水平,提高谷胱甘肽过氧化物酶活性。GOEL A等[23]研究表明二氢槲皮素能通过逆转暴露于转化生长因子-β1(TGF-β1)的大鼠正常肾成纤维细胞内的核因子E2相关因子2(Nrf2)水平,降低氧化应激和Smad同源物3(Smad 3)磷酸化。梁苏东[24]在小鼠肾缺血再灌注损伤模型中发现,异槲皮素能通过抗氧化、抗凋亡起到保护肾脏作用。

1.1.2 中药 随着人们对中药认识的逐渐深入,中药及其制剂现已广泛应用于临床。中药治疗CKD的有效性在长期的临床实践中得到了证实,且中药在减轻症状、防治并发症、延缓肾衰方面均取得了良好效果,如冬虫夏草、灵芝、甘草、黄芪、丹参和黑种草等中药可通过抗氧化作用防治CKD。

冬虫夏草为麦角菌科真菌冬虫夏草菌[Cordyceps sinensis (Berk.) Sacc.]寄生在蝙蝠蛾科昆虫幼虫上的子座及幼虫尸体的复合体[25]。冬虫夏草具有调节免疫功能、保护肝脏、保护肾脏、调节呼吸系统功能、抗肿瘤、调节生殖系统、调节心血管系统、抗疲劳及改善学习记忆等作用[26]。冬虫夏草保护肾脏、延缓肾脏病变的作用机制是抗氧化。管益君等[27]在1项开放性研究中,采用冬虫夏草(3~5 g)治疗CKD患者10~12个月,结果表明,冬虫夏草能改善CKD患者肾功能。SHAHED A R等[28]通过急性肾脏损害大鼠模型验证了冬虫夏草在体内的抗氧化活性。

灵芝为多孔菌科真菌赤芝(Ganoderma lucidum Leyss. ex Fr. Karst.)或紫芝(Ganoderma sinense Zhao, Xu et Zhang)的干燥子实体[25]。YAN Y M等[29]研究发现灵芝内酯可以通过增加抗氧化剂的活性来防止肾损伤。

甘草为豆科植物甘草(Glycyrrhiza uralensis Fisch.)、胀果甘草(Glycyrrhiza inflata Bat.)、光果甘草(Glycyrrhiza glabra L.)的干燥根及根茎[25],具有补中益气、缓急止痛、清热解毒、化痰止咳、调和药性的功效[30]。ARJUMAND W等[31]研究表明,甘草对肾脏的保护作用机制可能为通过抗氧化应激,提高肾组织中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶及过氧化氢酶活性,抑制尿素氮、肌酐、肿瘤坏死因子(TNF)、白介素和丙二醛的产生,以及抑制核因子κB(NF-κB)的表达。AKSOY N等[32]在庆大霉素导致的肾损伤大鼠模型中发现,大鼠血尿素氮、血肌酐、血尿酸明显升高,肾组织和血浆中总抗氧化物活性和还原型谷胱甘肽水平下降。甘草干预后,上述指标则发生明显改变,并且脂质过氧化作用显著下降,表明甘草保护肾脏的部分机制与抗氧化相关。

黄芪为豆科植物蒙古黄芪[Astragalus membranaceus(Fisch)Bge. Var. mongholicus(Bge.)Hsiao]或膜荚黄芪[Astragalus membranaceus(Fisch)Bge.]的干燥根[25],具有补气升阳、固表止汗、利水消肿、生津养血、行滞通痹、托毒排脓、敛疮生肌的功效[33]。黄芪的生物学作用已经在多种肾病动物模型中进行了研究,包括5/6肾切除术[34]、多柔比星诱导的肾病[35]、单侧输尿管梗阻[36]、肾小球肾炎[37]和链脲佐菌素诱导的糖尿病肾病[38]。这些效应与自由基失活,抑制一氧化氮合成,以及TNF-α产生减少密切相关。

丹参为唇形科植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bge.)的干燥根和根茎[25],具有抗菌、抗氧化、抗肿瘤、舒张血管和抑制血管紧张素转换酶等作用[39]。浦超等[40]通过1项针对接受慢性血液透析的中国成人CKD患者的研究表明,丹参提取物能降低CKD患者体内的过氧化水平。

黑种草为毛茛科黑种草属(Nigella)一年生植物,原产于南亚和西南亚[41]。药理作用包括抗肿瘤、降血糖、降血脂、降血压、抗菌、抗炎等作用[42]。LEONG X F等[43]研究表明黑种草保护肾脏的作用机制为抗氧化,与提高谷胱甘肽、维生素、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽-S-转移酶等抗氧化剂的活性,以及降低丙二醛水平相关。研究表明,黑种草对多种肾损伤模型具有保护作用,如乙酰氨基酚诱导的肾损伤[44],乙二醇引起的肾结石损伤[45],NG-硝基-L-精氨酸甲酯引起的肾脏损伤[46],顺铂诱导的肾脏损伤[47],溴苯引起的急性肾毒性[48],以及缺血再灌注引起的肾损伤[49]。YAMAN I等[50]采用黑种草提取物干预庆大霉素诱导的肾脏损伤大鼠,结果表明大鼠血清肌酐、血尿素、丙二醛和一氧化氮显著降低,同时超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性均显著升高。但到目前为止,仅有1项黑种草用于慢性肾脏病的临床研究。该项临床研究结果表明,黑种草口服(2.5 mL/d,1次/d)治疗3期和4期CKD患者具有较好效果[51]。目前还没有临床研究报告黑种草的不良反应。

1.2 抗炎 许多天然产物或中药能通过抗炎治疗CKD,如多酚类成分白藜芦醇和姜黄素,三萜类成分齐墩果酸和柴胡皂苷,黄酮类化合物异槲皮素,以及中草药雷公藤、灵芝、丹参和黄蜀葵花等具有抗炎作用。

YAN C F等[52]研究表明白藜芦醇能改善db/db小鼠的肾小球基质扩张和炎症反应。MA F Y等[53]在脂多糖(LPS)诱导的巨噬细胞炎症细胞模型中发现姜黄素可通过降低LPS刺激的RAW264.7细胞和上清液中白细胞介素-6(IL-6)、TNF-α和microRNA-155表达而产生抗炎作用。ALI B H等[14]研究表明姜黄素可以通过上调转录因子Nrf2抑制炎症反应,从而抑制腺嘌呤诱导的大鼠CKD的发展。GHOSH S S等[54]研究表明,姜黄素[75 mg/(kg·d),持续8周]能通过抑制TNF-α和NF-κB活化而保护5/6肾切除肾损伤模型大鼠肾脏。XU X F等[18]研究表明GS-Rb1能显著减轻早期CKD(2期或3期)患者炎症程度,延缓CKD的发展。龙成美[20]研究表明齐墩果酸可通过抗炎作用减轻肾缺血再灌注损伤大鼠的肾脏功能损伤。柴胡皂苷(Saikosaponins,SS)为齐墩果烷型五环三萜类化合物,已被用于治疗各种炎症相关疾病[55]。WALY M I等[56]在含抗基底膜抗体的肾毒性血清造成的C57BL/6小鼠免疫复合性肾炎模型中发现,SS能抑制小鼠肾炎的发展。ANTUNES L M等[57]研究发现,SS能降低单肾切除的Wistar大鼠模型中TGF-β1的表达,减少巨噬细胞和CD8+T淋巴细胞的浸润,抑制肾小球系膜增生性肾炎发展。梁苏东[24]研究表明异槲皮素能通过抗炎作用减轻小鼠肾缺血再灌注损伤。

雷公藤为卫矛科植物雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook.f.)的干燥根[58],具有祛风除湿、通络止痛、活血消肿的功效。现代药理研究证实雷公藤具有抗炎﹑免疫抑制﹑抗肿瘤等作用[59]。LIU H等[60]研究表明雷公藤内酯可抑制核因子-κB激活后介导的炎症反应,同时也可以抑制炎症细胞因子的分泌和T细胞的激活。YAN Y M等[29]发现灵芝可以通过抑制炎症而防止肾损伤。ZOU C等[61]研究表明丹参提取物可以预防过敏性紫癜患者发生肾小球肾炎。黄蜀葵花为锦葵科植物黄蜀葵(Abelmoschus manihot(L.)Medic.)的花[25],其所含的黄酮类成分具有抗炎﹑保护心脑缺血性损伤﹑促血管新生、改善肾功能﹑解热镇痛、降血糖﹑抗氧化和抗感染等作用[62]。黄葵胶囊被国家食品药品监督管理局批准为Ⅲ类新药(国药准字Z19990040),用于慢性肾小球肾炎的治疗[63]。TU Y等[64]研究表明黄蜀葵花能通过降低肾小球内巨噬细胞的浸润和活化,降低肾脏中TNF-α蛋白的表达,以及下调p-p38MAPK和TGF-β1蛋白的表达,抑制p38MAPK信号通路活性,从而改善阿霉素诱导的肾病大鼠的肾脏炎症和肾小球损伤。

1.3 抑制肾纤维化 一些天然产物或中药可通过调控MAPK、PI3K/Akt、Wnt/beta-catenin、JAK2/STAT3通路,或通过mTOR途径调节iR-142-5p/PTEN、调节TGF-β/Smad途径、抑制hedgehog信号通路、逆转Nrf2水平、减少转化生长因子和纤连蛋白的表达等多种方式抑制肾纤维化,如天然产物白藜芦醇、齐墩果酸、柴胡皂苷、槲皮素,以及中药大黄、冬虫夏草、雷公藤和黄蜀葵花具有抑制肾纤维化的作用。

ZHANG X等[65]研究表明白藜芦醇能通过抑制MAPK、PI3K/Akt、Wnt/β-catenin和JAK2/STAT3通路等增殖相关信号通路的活性,下调TGF-β1诱导的成纤维细胞及肌纤维母细胞表型的表达,从而抑制肾纤维化。LIANG J等[9]研究表明白藜芦醇能抑肾间质纤维化。XIAO Z等[66]在人肾小管上皮细胞-间充质细胞转换(epithelial-mesenchymal transition,EMT)模型中发现,低浓度白藜芦醇能降低TGF-β诱导的EMT,高浓度白藜芦醇能促进人肾皮质近曲小管上皮细胞(HK-2)的EMT。目前,尚无临床研究评估白藜芦醇治疗CKD的效果,但是有必要对白藜芦醇进行临床试验以探索其在CKD中的作用。

HE W M等[67]研究表明齐墩果酸可抑制TGF-β1介导的肾近端肾小管上皮细胞系NRK-52E发生EMT,减轻肾纤维化。ZHAO D P等[68]在大鼠单侧输尿管梗阻模型中发现,齐墩果酸具有保护肾脏、抗纤维化等作用,其作用机制与调节TGF-β/Smad途径相关。

ANTUNES L M等[57]在小鼠单侧输尿管梗阻模型中发现,柴胡皂苷能抑制hedgehog信号通路,减轻肾纤维化。

LAYAL K等[22]研究表明槲皮素能降低CKD大鼠体内丙二醛水平,且能减少肾纤维化。GOEL A等[23]研究表明二氢槲皮素能通过逆转正常肾成纤维细胞内的Nrf2水平,改善暴露于TGF-β1的大鼠肾纤维化。

大黄为廖科植物掌叶大黄(Rheum palmatum L.)、唐古特大黄(Rheum tanguticum Maxim. ex Balf.)、药用大黄(Rheum officinale Baill.)的干燥根及根茎[25]。大黄被普遍应用于临床治疗多种疾病,其功效主要为泻下攻积、清热泻火、解毒止血、活血化瘀、清利湿热等[69]。GAO Q等[70]研究表明,采用大黄的活性化合物大黄酸治疗db/db糖尿病小鼠,能降低小鼠肾脏细胞外基质(extracellular matrix,ECM)水平,抑制转化生长因子和纤连蛋白的表达。YANG L Y等[71]通过体外实验证明冬虫夏草具有抑制肾小球系膜细胞增殖的作用。YUAN X P等[72]研究表明,雷公藤内酯具有肾脏保护作用,能减弱单侧输尿管梗阻大鼠的肾间质纤维化。黄葵胶囊(主要有效成分为黄蜀葵花)能改善阿霉素诱导肾病大鼠出现的肾小球系膜细胞增殖,ECM和胶原沉积,以及α-平滑肌肌动蛋白和Ⅰ型胶原的表达[64,73]。黄葵胶囊干预8周可显著降低糖尿病肾病大鼠的肾纤维化程度[74]。

1.4 改善肾功能,保护肾脏 天然产物或中药可通过降低血肌酐、减少尿蛋白生成、提高肾小球滤过率等方式改善肾功能,减轻肾脏损伤而保护肾脏,如天然产物没食子儿茶素没食子酸酯、姜黄素、甲基巴多索隆、柴胡皂苷、齐墩果酸衍生物、槲皮素、白藜芦醇,以及中药黄芪、丹参、黄蜀葵花、大黄、雷公藤、甘草、灵芝等具有改善肾功能、保护肾脏的作用。

YOON S P等[75]在腺嘌呤诱导的肾衰竭大鼠模型中发现,EGCG能降低大鼠的血清肌酐水平,改善糖尿病肾病大鼠模型的肾损伤。PENG A等[76]研究表明采用EGCG预处理能显著改善肾小球肾炎小鼠的组织学表现,并显著降低小鼠蛋白尿和血清肌酐水平。

KHAJEHDEHI P等[77]采用姜黄胶囊(姜黄素含量:22.1 mg/粒)治疗糖尿病肾病患者后(口服,3次/d,持续2个月),患者蛋白尿明显减少,表明姜黄素具有抗肾损伤和保护肾脏的作用。SOETIKNO V等[78]采用大鼠糖尿病肾病模型评估口服姜黄素[100 mg/(kg·d),持续8周]干预糖尿病肾病的效果,结果显示姜黄素可预防肾脏疾病。在5/6肾切除大鼠模型中,袁红霞等[79]研究表明姜黄素能通过抑制肾组织鞘氨醇激酶1(SPHK1) 和TGF-β1蛋白表达而发挥肾脏保护作用。

在临床研究中,齐墩果酸的衍生物甲基巴多索隆的相关研究较多。PERGOLA P E等[80]研究表明甲基巴多索隆能显著改善CKD患者肾小球滤过率,并在用药结束后,患者肾小球滤过率还持续增加4周,但其副作用使得甲基巴多索隆并未在临床上得到应用。近年来,针对齐墩果酸的化学修饰从而获得活性更高、毒性更小的化合物的相关研究取得了较大进展。

LI P等[81]在抗Thy1单克隆抗体诱导的系膜增生性肾小球肾炎的大鼠模型中发现,柴胡皂苷能有效减少大鼠的蛋白尿。GHOSH S S等[54]研究表明槲皮素能降低冠状动脉插管患者由造影剂诱发肾病的发生率,作用机制可能与保护肾小球和降低肾小球滤过率有关。XU S Q[82]研究表明白藜芦醇能降低脓毒症导致的急性肾损伤大鼠肾脏中乙酰化超氧化物歧化酶2(ac-SOD2)水平,增加SIRT1/3表达,从而保护肾脏。

黄芪能减少多种CKD动物模型蛋白尿的生成,并能减轻肾脏损伤[34-38]。动物实验表明丹参能提高肾小球滤过率和肾血流量[83-84]。丹参提取物可以预防或减轻各种肾脏疾病,如糖尿病肾病、多柔比星诱导的肾病、N(G)-硝基精氨酸诱导的氧化性肾病、5/6切除术诱导的慢性肾脏病和肾移植后再灌注损伤[85-90]。

ZHOU L等[91]研究发现,黄蜀葵花总黄酮苷口服给药[200 mg/(kg·d),24周]可改善早期糖尿病肾病大鼠尿白蛋白排泄、肾小球增生和足细胞凋亡。黄葵胶囊能改善阿霉素诱导肾病大鼠的蛋白尿、肾小球硬化,降低α-平滑肌肌动蛋白和Ⅰ型胶原的表达[64,73]。黄葵胶囊干预8周可显著降低糖尿病肾病大鼠的尿白蛋白水平[74]。YANG G Y等[92]对2005—2012年发表的27项随机对照试验进行了系统分析,共包括2 239例糖尿病肾病患者。结果表明黄蜀葵花能显著降低糖尿病肾病患者蛋白尿水平(P<0.000 01)。ZHANG L等[63]比较了氯沙坦和黄蜀葵花对原发性肾小球疾病患者蛋白尿的作用,结果表明黄蜀葵花降低患者蛋白尿水平的效果优于氯沙坦,同时也证明了黄蜀葵花的安全性。

杨霓芝等[93]通过1项针对60例血液透析肾病患者的研究发现,服用大黄提取物和通脉配方(包括葛根和丹参,具体成分不明确)1个月后,患者的蛋白质分解代谢率和平均尿素氮浓度指标均优于单纯透析者。大黄能延缓CKD病情进展,提高疗效,同时能减少血液透析的副作用。

LIU Y等[94]研究表明雷公藤内酯能抑制树突状细胞的迁移、分化和成熟,具有肾脏保护作用。虽然雷公藤已经在中国被广泛应用,但目前针对雷公藤的临床试验还未提供可信服的临床数据。

SOHN E J等[95]研究表明甘草皂苷能通过调节水钠通道蛋白2改善庆大霉素诱导的大鼠急性肾衰竭,从而保护肾脏。SHIEH Y H等[96]研究表明灵芝具有保护肾脏和肝脏的作用。YAN Y M等[97]研究证实灵芝酚具有肾脏保护作用。ZHONG D D等[98]在肾缺血再灌注损伤小鼠模型中发现,灵芝对肾脏有保护作用,其活性肽能抵抗诱发肾脏缺血的氧化应激反应。

1.5 免疫调节 一些中药可通过免疫调节作用改善CKD,如黄芪、灵芝具有免疫调节作用。

黄芪具有免疫调节作用,黄芪注射液联合卡托普利治疗糖尿病肾病疗效确切,安全性高[99]。YUAN W等[100]分析表明黄芪能增加肾病综合征患者血浆白蛋白,降低血清胆固醇,减少不良反应,如降低医源性库欣综合征的发生率,以及降低肾病综合征患者的呼吸道感染发生率。LI M X等[101]通过临床试验证明黄芪能预防糖尿病肾病患者病情的发展,同时也能提高糖尿病肾病患者的血清白蛋白水平。灵芝多糖具有免疫调节作用,能改善与肾功能衰竭相关的免疫缺陷[102],并能抑制糖尿病肾病小鼠肾小管上皮细胞间充质转化[103]。

2 讨论和展望

目前,中药已广泛应用于预防和治疗CKD,部分中药已通过系统的实验研究和评估,但中药应用主要是基于临床经验,或基于部分动物实验研究,尚缺少临床试验依据。虽然中药产生毒副作用的风险较低,但也有肾脏毒副作用的报告[85]。CKD的发病机制尚未完全阐明,抗CKD天然产物和中药主要通过抑制氧化应激状态、抑制肾间质纤维化、抗炎、保护肾脏、抑制增殖相关信号通路的活性等方式发挥作用。其成分主要为酚酸类、黄酮类化合物,而这些物质大多具有抗氧化和抗炎作用。这从物质基础上说明了其功效的来源。在传承中医药理论的基础上,开发出安全有效、机制明确的中药制剂有望为CKD领域带来新的突破。

CKD研究的动物模型主要有糖尿病肾病、多柔比星诱导的肾病、N(G)-硝基精氨酸诱导的氧化性肾病、乙酰氨基酚诱导的肾损伤、顺铂诱导的肾脏损伤、溴苯引起的急性肾毒性、5/6切除术诱导的慢性肾脏病、肾移植后再灌注损伤及腺嘌呤诱导的慢性肾脏病等CKD动物模型。不同的动物模型能模拟CKD不同的发病机制类型,可用于筛选不同的药物,因此应根据药物干预CKD的作用机制来选择动物模型。CKD动物模型是较为合理和科学地认识CKD病理和药物作用效果的一种常用手段和方法,而单一疾病的CKD动物模型并不完全符合临床CKD的发生发展特点,临床多见多种病因共存引起CKD。因此结合临床发病机制及病变特点建立更加符合人类CKD疾病特点的动物模型具有重大意义及重要价值。


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(收稿日期:2021-11-30 编辑:蒋凯彪)



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