吴煜治疗抗肿瘤分子靶向药物相关性腹泻的经验

引用：周芮，谷珍珍，李韬芝，许可依，崔宁，宋金洁，吴煜.吴煜治疗抗肿瘤分子靶向药物相关性腹泻的经验[J].中医药导报,2024,30(11):128-131.

恶性肿瘤已成为威胁人类生命和健康的主要疾病。国家癌症中心统计最新数据显示，中国新发肿瘤及死亡病例正在逐年上升[1]。恶性肿瘤的治疗逐渐转向精准靶向治疗，分子靶向药物是一类在细胞水平上针对恶性肿瘤细胞病理发展过程中关键调控分子而设计的新型抗肿瘤药物[2-3]。与传统的化疗方案相比，分子靶向治疗能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤[4]。但分子靶向药物治疗相关不良事件发生普遍，包括皮疹、腹泻、药物性肝损伤、手足综合征、贫血、心血管毒性等[5]，可能导致药物减量甚至停药，甚至少数患者发生药物相关性死亡[6]。腹泻是分子靶向药物临床上常见不良反应之一，不仅影响患者的生活质量，还会导致患者的用药依从性下降，是临床安全用药的制约因素[3]。分子靶向药物相关性腹泻在中医学中属于“泄泻”范畴。中医药在肿瘤治疗中具有扶助正气、消癌散结的作用，在缓解靶向药物毒副反应方面同样具有良好的疗效。

吴煜教授，博士研究生导师，第七批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师，从事中西医治疗肿瘤疾病三十余载，传承了翁维良、魏子孝等名老中医思想。吴煜治疗分子靶向药物相关性腹泻有其独到之处。其主张分阶段辨证，按照脾虚湿盛、脾肾阳虚、肝郁血虚的病机，运用健脾祛湿、温阳散寒、养肝护阴的治法进行论治，屡有效验。笔者随师侍诊，有所体会，现将吴煜治疗抗肿瘤分子靶向药物相关性腹泻的经验总结如下，以飨同道。

1 病因病机

1.1 药毒伤脾，脾虚湿盛，腹泻频发 《素问·阴阳应象大论篇》云“湿胜则濡泄”。《脾胃论》曰“湿多成五泄”。历代医家论述湿邪与泄泻关系密切[7]。脾脏喜燥而恶湿。湿邪困脾，最易作泄。服用靶向药物的肿瘤患者，在外感受寒湿，在内饮食所伤，致湿邪侵入，进而困遏中焦脾土。脾胃升降失调，水反为湿，谷反为滞，水谷停滞，小肠清浊不分，大肠传导失司，水液归于糟粕，水谷混杂，湿滞合污而下，则便溏泄泻。

《景岳全书·积聚》言“壮人无积，虚人则有之”[8]。恶性肿瘤多由正气内虚，癌毒蕴结，日久渐积而成[9]。《景岳全书·泄泻》曰：“泄泻之本，无不由于脾胃。”[8]肿瘤患者素体亏虚，癌毒损伤正气，药毒渐伤脾胃，脾气不足。患者进食过多，或摄入不易消化的食物，脾气推动不足，运化无力，水谷不化精微，加之膀胱气化不能，水液不渗膀胱，精微与糟粕不行其道，而致久泄、水样泄等症[10]。吴煜认为靶向药消耗肿瘤患者脾胃元气，脾虚可生湿，湿盛则困脾运。湿邪与脾虚互为因果，相互影响，导致此类泄泻易反复、扰他脏、病程长。

1.2 脾虚伤肾，命门火衰，五更泄泻 中医学认为，靶向药物为苦寒伤中的攻伐之品，属“药毒”的范畴[11]。靶向药物过于苦寒，人体受之，脾气虚进展，病情加重，久之损伤脾阳，纳运失权，温煦不足，水液不化，故大便多清稀。此外，部分肿瘤患者禀赋虚弱，阳气不足，虚寒内生，药毒直中脾阳，致脾阳亏虚，腐熟不能，清浊不分，出现完谷不化。《医方集解》载：“脾泻者，脾之清阳下陷，不能运化阑门，故元气不足，不能分别水谷，不痛而泻也。”[12]长期应用靶向药的肿瘤患者慢性久泻反复发作，致中阳下陷，真阳不足，上不能温养脾阳，下不能封藏固摄，寒湿内积，水入肠间，故下利清谷。

靶向药诱导的久泄引起脾阳损伤，不能充养肾阳；或久居水湿之地，肾阳受损，不能温暖脾阳，终致脾阳、肾阳俱虚。《医贯》云：“今肾即虚衰，则命门之火熄矣，火熄则水独治，故令人多水泻不止，其泻每在五更天将明时，必洞泄二三次。”[13]在黎明前阳气未振、阴寒极盛之时，阳气当至而不至，正邪交争，命门火衰，火不暖土，脾阳不升不能助腐熟水谷，分利无权，糟粕不化，水谷下趋，则洞泻如水、五更泄泻。肾阳是人体生命活动的原动力，上济一身之阳气[14]。肿瘤患者年高肾亏，久病伤阳，脾肾亏虚。吴煜强调脾肾阳气在分子靶向药物相关性腹泻中具有重要作用，认为此类泄泻常伴随多种脏腑不足表现，应注意脏腑间的联系和影响。

1.3 泄泻日久，肝郁血虚，阴液亏虚 肿瘤患者忧郁烦恼，长期泄泻导致生活质量降低，情志失调，肝郁气机不畅，以致肝失疏泄。《医方考》曰：“泻责之脾，痛责之肝；肝责之实，脾责之虚。脾虚肝实，故令痛泻。”[15]应用靶向药物治疗的患者出现腹泻时，脾胃虚弱为其基础。一方面，脾胃中焦化生营血不足，致肝血亏虚，形成肝郁血虚之证；另一方面，患者苦泄泻日久，木郁不达，横逆犯脾，土虚不耐肝木克伐，乘脾犯胃，运化失调[16]，进一步加重肝气横逆，病情迁延不愈，出现痛泻。

《红炉点雪》言：“泄泻一症，为亡阴脱液之肇端。”[17]靶向药所致之泄泻，其根源在于阴液亏虚。泄泻绵延不愈，水湿随大便而下，人体水液代谢紊乱，体内津液过度丢失，致肝脾阴津不足。经治疗后泄泻到达缓解阶段，然体内津液恢复不及，气随津脱，阴液亏虚。无阴则阳无以为化，阳气不振。肿瘤患者体质偏弱，容易形成阴竭阳脱的危候。吴煜综合考虑肿瘤患者工作、起居、饮食、情志等因素，认为久郁久泻当兼顾“存津液”，遵循肝体阴用阳之性，避免失治误治再伤脾胃。

2 辨证论治

吴煜教授主张在治疗靶向药物相关性腹泻时，应遵循“以脾为本，三脏同治”的原则。根据靶向药物使用过程中腹泻的不同表现，吴煜提出应分阶段进行辨证论治，同时结合四诊合参的方法，灵活运用健脾祛湿、温肾散寒、疏肝养肝的治法。

2.1 利湿止泻，补气健脾

2.1.1 分消肠道水势，水谷分则泻自止 《景岳全书·泄泻》载：“凡泄泻之病，多由水谷不分，故以利水为上策。”[8]应用靶向药物初期，患者泄泻急迫。此类泄泻多表现为大便多水，小便短少，肠鸣漉漉，腹不痛，苔白，脉濡细。因此，吴煜临证治疗以通利小便、引水旁流为法，方选胃苓汤、五苓散[18]等利水止泻。茯苓、猪苓、薏苡仁、车前子等利水渗湿，使湿邪从小便而出，水道通利，升降调而清浊得分，小便利而湿泻自止。泄泻病势急、便量大、次数多者，为防止水液丢失过多，气随液脱，可予肉豆蔻、补骨脂等止泻药[19]。

2.1.2 调养后天之本，脾胃运则泄当缓 《医宗必读》谓“土德无惭，水邪不滥，故泻皆成于土湿，湿皆本于脾虚”[20]。随着对分子靶向药物相关性泄泻的及时干预，湿邪渐祛，病势趋缓。此时的泄泻症状表现为神疲乏力，纳差，大便时溏时泻，舌淡苔白，脉细弱。因此，吴煜抓住该阶段的主要病机，遣方以参苓白术散、香砂六君子汤补气健脾，注重健脾祛湿。黄芪、党参、白术等健脾益气；砂仁、豆蔻等运脾和中化湿；木香、陈皮等行气之品使补而不滞，气行湿亦行。临床治疗时随证加减用药，如：伴有恶心者，配以姜半夏、竹茹等和胃止呕；伴有食积者，佐以炒山楂、神曲等消食化积。

2.2 暖脾温肾，散寒止泻

2.2.1 振奋中焦脾阳，虚寒散则便自固 苦寒之靶向药物致脾胃虚寒，升降纳运失职，加之泄泻日久，中阳不足，寒自内生。此类泄泻多伴随脘腹疼痛，喜温喜按，畏寒肢冷，口淡不渴，舌淡苔白润，脉沉细或沉迟无力。因此，治当温阳祛寒，补气健脾，方选理中汤加减。吴煜治疗此类泄泻，以大辛大热之干姜为君药，振奋脾阳，助阳散寒，正是《伤寒明理论》中“散寒温胃，必先辛剂，是以干姜为使”的体现[21]。臣以人参补气健脾，补虚助阳；佐以甘温苦燥之白术燥湿运脾，以助生化；甘草为使。四药共用，温中阳，补脾气，散虚寒，则泄泻止。若腹中冷痛，泄利伴呕吐者，可配以辛温之品，如：花椒温中止痛，益智仁温脾止泻。脾胃虚寒较甚者，可予附子理中汤增强温中散寒之力。研究[22]表明，附子理中汤可减轻胃肠组织炎症反应，调控水液代谢。

2.2.2 激发命门之火，阴寒祛则泻自愈 《景岳全书·泄泻》曰：“今肾中之阳气不足，则命门火衰，而阴寒极盛，故于子丑五更之后，当阳气未复，阴气盛极之时，即令人洞泄不止也。”[8]泄泻日久，脾病及肾，肾阳虚衰，火不暖土，阴寒极盛。此类泄泻多表现为久泻不止，黎明之前腹部冷痛，得温痛减，肠鸣即泻，大便完谷不化，小便清长，舌质淡胖，苔白滑，脉沉细等。因此，吴煜应用温肾助阳、暖脾止泻的治法，方选四神丸合附子理中汤温补脾肾。补骨脂、肉豆蔻温补命门之火，温暖脾肾，助阳止泻；吴茱萸散阴寒；五味子涩肠止泻。另外，吴煜结合靶向药物苦寒的特性，常用大辛大热之附子。附子既能温肾，又增加温中散寒之力。两方合用，药证合拍，肾脾兼治，火旺土强，脾得健运，肠得固摄，则肾泻可愈。

2.3 疏肝养血，养阴柔肝

2.3.1 调节肝脾不和，郁结舒则痛泻消 《三因极一病证方论》言“喜则散，忧则聚，惊则动，脏气隔绝，精神夺散，以致溏泻”[23]。肿瘤患者因病而郁，多有情志不遂。靶向药物致泄泻，影响日常生活，降低生活质量，使肝气不舒愈加严重，肝脾不和引起泄泻[24]。此类泄泻多表现为肠鸣腹痛，大便泄泻，泻后痛缓，舌苔薄白，脉左弦而右缓。此时，治当补脾柔肝，祛湿止泻，方选四逆散合痛泻要方。吴煜以柴胡疏肝解郁，使肝郁得以条达；炒白术健脾祛湿止泄，培土以防肝旺乘脾；白芍血敛阴，柔肝缓急以止痛；麸炒枳壳、陈皮、防风疏肝行气解郁，醒脾升阳理气。诸药合用，升清降浊，疏散肝郁，鼓舞脾阳，则痛泻自止。吴煜认为，肝郁明显者，可加郁金、香附增行气解郁之功；木郁则土衰，可合以茯苓、甘草健脾益气，抑木扶土，使营血生化有源。

2.3.2 养血敛阴存津液，肝柔血充脏腑和 久泻津虚血弱，营卫不和，故津液内竭后应防止津液损伤。腹泻止后，吴煜注重养血调阴，重视白芍等酸味药的应用。一方面，白芍、五味子等酸味药与党参、白术等甘味药配伍，补益中气，化生营血，使肝气自平而脾自健[25]；另一方面，白芍和当归补养肝血，柔肝缓急，补肝体而助肝用，使血和则肝和，血充则肝柔。正如《神农本草经疏》所言“芍药禀天地之阴，而兼得甲木之气”[26]，可滋阴柔肝，补益脾土，通顺血脉，有引导津液下行的功效。与此同时，吴煜强调泻后“保胃气，存津液”，常用益胃汤养阴生津。同时吴煜注重药食及情志调理，饮食上令患者用药后服用米汤，使中气和则阴阳之气自相顺接；生活上嘱患者适当参与工作，进行体力范围内的劳动及规律的运动，不必过分关注病情[27]。

3 验案举隅

患者，女，68岁，2022年10月14日初诊。主诉：肺恶性肿瘤术后6年，肺转移3个月，靶向治疗中，水样便1周。患者2014年7月7日行“左肺上叶微创切除术”，术后病理：（左肺上叶）肺浸润性腺癌。基因检测：EGFR 21位点突变。2014年8月开始行“培美曲塞+卡铂”化疗4周期。2017年9月4日行“经皮左胸膜转移瘤射频消融术”。2022年7月3日胸腹CT示：左肺下叶新见多发类结节，0.9 cm×0.6 cm，考虑转移。右肺及右侧叶间裂新见多发类结节及斑片影，需警惕转移。右侧气管沟、纵隔（2R、4-7区）多发淋巴结，较前增大，大者短径约1.6 cm，考虑转移可能性大。2022年7月24日开始口服甲磺酸奥希替尼片（80 mg/次，1次/d）治疗。患者1周前无明显诱因下出现腹泻，水样便。刻下症见：腹泻，呈水样，一日三四行，无腹痛，伴乏力，食欲不振，眠可，小便短少。舌紫红苔薄白，脉濡细。西医诊断：（1）肺恶性肿瘤；（2）靶向药物相关性腹泻。中医诊断：泄泻；辨证：脾虚湿盛证。治法：健脾利水，消癌散结。方选六君子汤合升阳益胃汤加减，处方：太子参30 g，麸炒白术10 g，茯苓30 g，甘草6 g，黄芪30 g，清半夏10 g，车前子30 g，炒薏苡仁15 g，白豆蔻6 g，防风10 g，鸡血藤10 g，麦冬30 g，北沙参30 g，土贝母10 g，浙贝母10 g，白花蛇舌草30 g。7剂，1剂/d，水煎服，分早晚温服。予西黄丸（浙江天一堂药业，3 g/袋）口服，3 g/次，2次/d。

2诊：2022年10月21日，患者诉腹泻减轻，完谷不化，一日一二行，遇寒加重，伴左下腹痛，喜温喜按，腰以下畏寒，眠可，小便调。舌紫红胖苔白滑，脉沉细。方选四君子汤合附子理中汤加减，处方：太子参30 g，麸炒白术10 g，茯苓30 g，甘草6 g，炮附片6 g，干姜6 g，黄芪30 g，车前子30 g，炒薏苡仁15 g，白豆蔻6 g，防风10 g，黄芩6 g，麦冬30 g，北沙参30 g，土贝母10 g，白花蛇舌草30 g。14剂，煎服法同前。因患者来诊不便，嘱服药14剂后如无不适，可继续以此方服用1个月。

3诊：2022年11月18日，患者腹泻好转，大便成形，腹痛、畏寒、纳差等症状较前缓解。予2诊方去白豆蔻、防风、黄芩，加砂仁6 g，白芍15 g，桂枝10 g。14剂，煎服法同前。

此后患者均以3诊方为主，随证加减。2023年1月10日复查胸腹CT示：左肺及胸膜下结节，右肺结节。左侧胸膜片状增厚，较前略缩小。患者经中药治疗后，腹泻明显减轻，未因药物毒副作用影响靶向药物治疗进程，病情稳定，服药至今。

按语：本案患者为老年女性，肺癌日久，在使用分子靶向药物后出现水样便，无腹痛腹胀，以大便溏稀，次数增多为主症，属中医“泄泻”范畴。初诊时药毒伤脾，脾虚湿盛，水谷混杂而下，见水样便；膀胱气化不能，故小便短少；脾虚气血生化乏源，脏腑组织缺乏濡养，则乏力；脾胃气虚不能纳运水谷，则食欲不振。四诊合参，辨证属于脾虚湿盛证。药物相关性腹泻以脾虚湿盛为关键，药毒伤脾，脾虚湿生，或湿邪侵入，湿困脾土。病因以脾胃虚弱为本，湿浊阻滞为标，故治疗上宜健脾益气以扶本虚，利水渗湿以解标实。选用六君子汤合升阳益胃汤化裁。方中太子参、黄芪、炒白术健脾补气为君，治本虚使脾气充。茯苓、薏苡仁、车前子利水渗湿止泻为臣，尤以车前子为主导湿邪从小便而出，使湿邪去。白豆蔻行气，化中焦湿邪；防风升浮，振清阳湿气，协助气行以祛湿。结合患者肺恶性肿瘤及肺内淋巴结转移情况，吴煜为控制疾病的发展，加白花蛇舌草、浙贝母、土贝母、麦冬[28]、北沙参[29]、鸡血藤以消癌散结[30]。全方用药遵循一药双效多能原则，既重视中药的传统功效，又关注中药的抗肿瘤作用[27]。2诊时患者腹泻减轻，腹部冷痛明显，考虑此时患者脾胃虚寒较甚，予附子理中汤温阳健脾，补气健脾。3诊时患者诸症好转，继予2诊方加减巩固治疗，温中止泻兼顾阴津和阳气。方证相应，腹泻缓解，癌肿缩小，病情稳定。

4 结   语

靶向药物所致轻中度且持续腹泻，对患者生活质量仍有较大影响。中医药的干预显得尤为重要。中医药在防治靶向药物相关不良反应方面具有明显优势。吴煜治疗靶向药物相关性腹泻强调抓住主要病机，以脾为本，肝脾肾同治，标本同治，随证治之。中药炒制可缓和药物寒性，增强健脾、固涩止泻作用。同时吴煜沉注重饮食调护、情志调理，忌食生冷和油腻的食物。

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（收稿日期：2023-10-25 编辑：蒋凯彪）