基于“膜腠三焦”理论分期论治特发性肺纤维化

引用：吴宣諭，肖祥，杜全宇，王飞，杨晗.基于“膜腠三焦”理论分期论治特发性肺纤维化[J].中医药导报,2024,30(12):107-110.

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种原因不明、发病隐匿的慢性间质性肺病[1]，以进行性呼吸困难甚至呼吸衰竭为主要表现，常在发病后2~3年内死亡[2]。因其死亡率高于大多数肿瘤，且全球发病率逐年上升，与肝癌、胃癌等恶性肿瘤相当，故有“类肿瘤疾病”之称[3]。IPF发生发展中伴随不同程度的炎症细胞浸润、细胞外基质沉积、结构破坏与重塑等组织病理学改变。西医学尚未阐明其发病机制，认为可能与异常的物质代谢与能量流通有关[4]。目前西医治疗药物单一、效果欠佳且副作用明显，而中医药治疗本病具有独特优势[5-7]。“膜腠三焦”理论认为膜腠是三焦的具体形态，为一身上下之胞膜、孔窍，是全身气血精津液的运行通路，影响机体物质代谢与能量流通。笔者试从“膜腠三焦”理论分期辨治IPF，为中医药诊疗本病提供全局视野。

1 膜腠三焦理论源流及内涵

1.1 膜腠三焦溯源 三焦理论滥觞于《黄帝内经》。《素问·灵兰秘典论篇》云“三焦者，决渎之官，水道出焉”，《灵枢·经脉》云“三焦手少阳之脉……是主气所生病者”，《灵枢·营卫生会》云“上焦如雾，中焦如沤，下焦如渎”，指出三焦作为有形管道，是气血精津液运行载体，实现濡养脏腑的过程[8]。《素问·咳论篇》云“久咳不已，则三焦受之。三焦咳状，咳而腹满，不欲食饮”，强调五脏咳久累及三焦，气血精津液布散失常。

后世医家逐渐将三焦与膜腠相联系。《金匮要略·脏腑经络先后病脉证第一》云：“腠者，是三焦通会元真之处，为血气所注，理者，是皮肤脏腑之文理也。”其指明三焦通行气血的功能与腠理疏密密切相关，并指出腠为孔窍，理为纹理。《类经》认为三焦是独立存在的有形之物：“即脏腑之外，躯体之内，包罗诸脏，一腔之大府也。”《血证论》云：“三焦，古作瞧，即人身上下内外相联之油膜也。”《医学衷中参西录》云：“三焦即是膜，发源于命门，下焦为包肾络肠之膜，中焦为包脾连胃之膜，上焦为心下隔膜及心肺一系相连之膜。”以上均认为膜乃三焦表现形式，一身上下一系相连。及至当代，陈潮祖（以下尊称“陈老”）在《中医治法与方剂》[9]中对历代三焦理论进行了系统梳理、完善与延伸，详论三焦形质，提出“膜腠三焦”理论。

1.2 膜腠三焦内涵 三焦是由“膜”“腠”两部分构成的有形之物，随处异形，所在皆有。“膜”即膜原，囊括人体一身上下之系膜，大至胸膜、腹膜，小至胞膜、核膜。“腠”即膜外空隙、孔窍，任何脏腑的组织间隙都可归属为腠，如脑外间隙、胸膜外间隙、肺泡隔等。有膜之处，间必有腠。膜腠作为气血精津液的共同通路与枢纽[10]，是机体能量运行、新陈代谢、信息传递的载体与途径[11]，与前人之三焦为“通道”的观点高度契合。

膜腠作为三焦通行气血精津液功能的结构基础，与现代医学对间质组织的认识高度契合。现代医学发现人体间质组织由相邻细胞、组织之间的微环境构成，基底膜、细胞突起等表层结构构成其三维支架，以纤维为代表的凝胶样细胞外基质、组织液填充其中[12]。间质组织中可能存在人体第三类体液流动与循环系统，其作为独立器官通过输送包含氧气、营养物质、代谢物质、生物信号等物质的组织液，促进组织液在各器官、组织内实现长程流动交换，进而发挥沟通联系其余器官的功能，实现机体整体功能的协调统一[12-15]。间质组织及其中的物质流通、信息传递与三焦通行气血精津液的功能特点具有高度趋同性，符合中医对三焦形质及功能的诠释。

2 膜腠三焦视阈下IPF分期病机

现代医学将IPF病理过程分为3个阶段：炎症期、纤维化形成期、纤维化期[16]。炎症期，久病肺虚，复感外邪，正邪交争，由表及里，膜腠不利，三焦气机升降失调；纤维化形成期，气血津精液代谢失常，毒邪内生，癥瘕渐成，筋膜痉挛；纤维化期，局部产物蓄积过载，膜损腠衰，能量代谢进一步紊乱，诸脏失于荣养而虚损。

2.1 炎症期：久病肺虚，复感外邪，膜腠不利 《辨证录》云“肺痹之成于气虚，尽人而不知也”，《证治汇补》又云“久咳肺虚，为肺痿之病”。而现代研究也发现IPF多因慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、胃食管反流、糖尿病、结缔组织病等肺内外疾病迁延不愈而致[17-18]。《景岳全书》云：“非精血，无以充形体之基；非水谷，无以成形体之壮。”随着年岁渐长，先后天之本渐竭，脾肾虚衰，气血生化无力，日久肺卫气虚，藩篱不固，肺络亦虚，膜腠失荣，肺失宣降，气津不布。“正虚之所，便是容邪之处”，《素问·痹论篇》云“皮痹不已，复感于邪，内舍于肺”。气虚卫弱，屡感外邪，渐次攻肺，正邪交争，膜腠不利，气津不布，壅塞肺络，又因其通道窄小，胶结难解[19]，从而引起免疫、代谢等微环境紊乱的病理变化。若交争日久，邪盛正衰，更易外感他邪，多邪相至，肺络膜腠气机逆乱，精微输布负担加剧，正愈虚而邪愈甚，如此循环往复渐致病深难解。

2.2 纤维化形成期：痰瘀蕴毒，痹阻不行，膜腠僵硬 《医林改错》云：“元气既虚，必不能达血管，血管无气，必停留而瘀。”气为血帅，脉道少气则血停成瘀。《血证论》又云：“离经之血，虽清血鲜血，亦是瘀血。”正邪交争，膜腠受损，血溢脉外，亦能成瘀。研究发现，IPF患者血流动力学改变，凝血-纤溶系统失衡，呈现高凝状态[20]，产生肺血栓等有形病理产物[21]；血管内皮细胞活化、增殖，肺内新生血管形成[20]，二者皆与中医对瘀血的诠释高度契合。血瘀日久，肺络失和，膜腠闭塞，三焦气化失司，气津失运，津停成痰，正如《金匮要略·水气病脉证并治第十四》所云“血不利则为水”。在IPF肺间质中胶原蛋白、肌成纤维细胞等细胞外基质沉积则是痰的微观具象[22]。《金匮要略心典》云：“毒者，邪气蕴蓄不解之谓。”痰瘀胶结，结聚化毒，痹阻膜腠，精微不得外达，机体自身清除能力下降，局部病理产物堆积，渐成癥积附着肺络[23]，因而筋膜痉挛，腠隙填塞，膜腠僵硬，三焦道路壅塞，久则病情深入发展。

2.3 纤维化期：膜损腠衰，三焦枯槁，痿废失用 《证治汇补》云：“久咳肺虚，为肺痿之病。”毒郁日久，邪无从去，正无以生，由实转虚，发为肺痿。筋膜因癥瘕附着而痉挛，久则架构塌陷而毁损；腠隙因癥瘕凝集而胀满，久则功能衰退而失用。膜损腠衰是对IPF后期肺部结构发生不可逆性病理改变，进而引起呼吸、循环衰竭等表现的高度概括。三焦枢机不利，水谷精微内停，不化一身之动力，反成一身之赘塞。生化无源，三焦枯槁，五脏六腑皆受其累，由是则变证尽生，甚则阴阳离决。

3 膜腠三焦视角下IPF治则

膜腠失和，三焦失司为IPF核心病机，应以调理膜腠、疏利三焦为基本治则，以畅行通道，运载气血津精液。针对其病程演化特点序贯施治，分期采用“疏、消、养”三大治法：疏者，于炎症期祛邪利肺，疏达膜腠，防止病邪蕴蓄膜腠；消者，于纤维化形成期消癥除积，解痉和络，防止邪气痼结毁损膜腠；养者，于纤维化期敛肌止损，资生化源，防止三焦枯槁。

3.1 炎症期：祛邪利肺，疏达膜腠  IPF多为久病体弱，反复外感之转归。邪由膜腠而入，膜腠因邪而病，影响三焦气化，此时正气虽虚，但尚可奋起抗邪，故本期治疗以“疏”为要，当祛邪利肺，疏达膜腠，防止病邪蕴蓄。祛邪重在开腠，开腠首选辛温[24]，如麻黄、桂枝、羌活、紫苏等。临床上此期常见恶寒肢冷、渴喜热饮等寒邪闭郁、营卫不和之征，亦有喘咳发热、心烦躁扰等邪热内蕴、肺气壅滞之象。寒热交争于肺络膜腠以致局部能量代谢异常，故应根据寒热盛衰，灵活配伍石膏、前胡等辛凉宣肺之品，但须注意中病即止，以免过度攻伐伤正。

异常代谢产物渐蓄于肺络膜腠往往是IPF进展的重要因素，疏利滞邪，透达膜腠则是扭转病势的关键所在。此时病轻滞浅，以气津失调为主，首用风药，因其轻清辛散、治上焦如羽以达肺络，疏散通利、辛香走窜以入膜腠，“辛甘发散”升举一身之阳以行气津。临证常用升麻、钩藤升降相因，调理气机，效达上焦而行膜腠滞邪。再者，病邪久恋，稽留膜腠，散漫三焦，当于蓄积之时开旁通之路，叶天士在《临证指南医案》载虫类风药“飞者升，走者降，有血者入血，无血者行气，灵动迅速，以搜剔络中混处之邪”，故以蝉蜕、僵蚕、地龙等深达络脉，搜剔顽痰死血，从而有效截断病程。现代研究[25-26]亦证实虫药能够有效改善微循环障碍状态，减轻支气管充血水肿，改善肺纤维化。

3.2 纤维化形成期：消癥除积，解痉和络  IPF纤维化形成期本质是肺络膜腠异常代谢产物蓄积过载，即痰瘀蕴毒形成有形癥积附于膜腠，燔烁肺络以致膜腠痹阻痉挛，三焦道路不通。《素问·阴阳应象大论篇》云“其实者，散而泻之”，故治当以“消”为要，针对腠隙填塞、筋膜痉挛分别予以消癥除积、解痉和络之法，以防膜损腠衰。

筋膜痉挛本于风盛与少津，故当调肝与生津并举以解痉和络。《素问·痿论篇》云“肝主身之筋膜”，陈老指出，人一身上下之膜均是筋之延伸，肝系-筋膜相连构成人体脏腑形骸。痉者，强急也，风盛所致，风气通于肝，故当从肝治。肺络筋膜痉挛，当重视肝系之条达，灵活运用白芍、柴胡、牡丹皮、贝母、菊花、羚羊角等药，柔肝体、疏肝气、清肝热、泄肝浊、平肝风，以解膜腠痉挛。痉者，少津也，风盛而燥生，故当濡润之。肺络筋膜痉挛，当配伍酸甘之品如五味子、乌梅、生地黄等养血滋阴以发挥濡养之功。现代研究也证实，白芍、柴胡、牡丹皮、贝母、菊花、五味子、生地黄[27-32]等能抑制肌成纤维细胞转化，减轻肺胶原纤维沉积，缓解IPF进程。

3.3 纤维化期：敛肌止损，资生化源 若失治误治，病程迁延，邪气盛而精气夺，膜损腠衰，三焦枯槁，遂至纤维化期。此期肺络膜腠架构塌陷，主气功能失司而呼吸衰竭；三焦形气俱亏，气血津液不得通行而诸脏失养。故治当以“养”为主，敛肌止损以促进膜腠新生，资生化源以保全脏腑机能。

敛肌止损当以祛腐、生新为要。《医宗金鉴》云“腐肉不去则新肉不生”，祛腐者，宜选桔梗、薏苡仁、儿茶、桃仁、芦根、鱼腥草等排腐祛邪。生新者，宜选白及、龙血竭等收敛生肌之品修复肺络膜腠，黄芪、当归、鸡血藤等益气活血之品加速局部新陈代谢，促进黏膜新生。研究发现上述药物能有效抑制炎症反应、促进肺组织修复[33-37]，减少局部瘢痕形成。

资生化源则须针对不同脏腑的虚损分而治之。《类经》载：“上气虚者，升而举之；下气虚者，纳而归之；中气虚者，温而补之。”肺虚者，以升陷汤升举胸中大气；肾虚者，以肾气丸补肾培元纳气；脾虚者，以补中益气汤温中培土生金。此外，膜损腠衰，又因肝主身之筋膜，故当注重肝系滋养，以麦味地黄丸滋水涵木，纳气平喘。《临证指南医案》云“大凡络虚，通补最宜”，须知扶正宜通不宜滞，以防闭门留寇或伤脾碍胃，可酌加麦芽、神曲、稻芽等，寓补气于运气之中，使补而不滞。若元气耗散，可用生脉散、参附汤。疾病后期往往病机复杂，临证治疗应分清患者脏腑虚损之偏颇，协调组方及用药比例。

4 结语与展望

IPF病因的多样性、起病的隐匿性、病程的长期性已成为限制其临床诊疗效果的重要壁垒。笔者基于膜腠三焦理论重构了IPF中医认知景观，从病机恒动观出发，提出膜腠失和、三焦失司的疾病全周期共性特点；从疾病发展动静相召观出发，总结出各阶段由浅入深，由深及重的病机动态衍化。强调临床治疗本病以调理膜腠、疏利三焦为基本治则，序贯施治，分期采用“疏、消、养”三大治法，恢复三焦通道功能，改善局部及全身能量代谢与物质流通。在后续研究中，将基于大样本观察调理膜腠，疏利三焦治则对IPF的疗效，并通过研究报告、案例讨论等途径进行汇报，以期为IPF临床诊疗提供新的思路与策略，在现有治疗格局上实现新的突破。

参考文献

[1] CONFALONIERI P，VOLPE M C，JACOB J，et al. Regeneration or repair? The role of alveolar epithelial cells in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF)[J]. Cells，2022，11(13)：2095.

[2] GUENTHER A，KRAUSS E，TELLO S，et al. The European IPF registry (eurIPFreg)：Baseline characteristics and survival of patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Respir Res，2018，19(1)：141.

[3] HUTCHINSON J，FOGARTY A，HUBBARD R，et al. Global incidence and mortality of idiopathic pulmonary fibrosis：A systematic review[J]. Eur Respir J，2015，46(3)：795-806.

[4] NAKAMURA Y，SHIMIZU Y. Cellular and molecular control of lipid metabolism in idiopathic pulmonary fibrosis：Clinical application of the lysophosphatidic acid pathway[J]. Cells，2023，12(4)：548.

[5]郭思佳，封继宏，宋雅琳，等.芪术抗纤颗粒对特发性肺纤维化患者肺功能和生活质量的影响[J].中华中医药杂志，2019，34(6)：2810-2814.

[6]张兴，苏子舰，吴佳敏，等.健脾通络方治疗特发性肺纤维化脾虚络瘀型患者58例随机对照试验[J].中医杂志，2023，64(2)：139-145.

[7]蒋桓宇，杨晗，代倩，等.补阳还五汤治疗气虚血瘀证型结缔组织病相关性肺纤维化的临床疗效[J].中国实验方剂学杂志，2022，28(21)：104-112.

[8]柳红良，董斐.还原《黄帝内经》“三焦器官”概念及其临床意义[J].中华中医药杂志，2022，37(8)：4232-4236.

[9]陈潮祖.中医治法与方剂[M].5版.北京：人民卫生出版社，2009.

[10]宋兴.陈潮祖教授“膜腠三焦”说[J].成都中医学院学报，1994，17(2)：6-9.

[11]王顺治.“中医通道理论”的隐喻认知研究[D].北京：北京中医药大学，2016.

[12] LI H Y，YIN Y J，YANG C Q，et al. Active interfacial dynamic transport of fluid in a network of fibrous connective tissues throughout the whole body[J]. Cell Prolif，2020，53(2)：e12760.

[13] LI H Y，LYU Y，CHEN X L，et al. Layers of interstitial fluid flow along a“slit-shaped”vascular adventitia[J]. J Zhejiang Univ Sci B，2021，22(8)：647-663.

[14]李宏义，季福绥，汪芳，等.人体纤维结缔组织网络中的主动界面液体流动新现象及其机制研究进展[J].生理科学进展，2021，52(2)：155-161.

[15] BENIAS P C，WELLS R G，SACKEY-ABOAGYE B，et al. Structure and distribution of an unrecognized interstitium in human tissues[J]. Sci Rep，2018，8(1)：4947.

[16]李建生，陈龙飞，李亚，等.扶正通络消积三方分期治疗肺纤维化大鼠疗效评价[J].中华中医药杂志，2021，36(3)：1671-1676.

[17] PHAN T H G，PALIOGIANNIS P，NASRALLAH G K，et al. Emerging cellular and molecular determinants of idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Cell Mol Life Sci，2021，78(5)：2031-2057.

[18] SAVIN I A，MARKOV A V，ZENKOVA M A，et al. Asthma and post-asthmatic fibrosis：A search for new promising molecular markers of transition from acute inflammation to pulmonary fibrosis[J]. Biomedicines，2022，10(5)：1017.

[19]刘骅漫，贾新华，田丽，等.从“毒损肺络”理论探讨特发性肺纤维化肌成纤维细胞活化机制[J].中华中医药杂志，2022，37(2)：646-649.

[20]王宣，李霞.从络病理论探讨肺间质纤维化的微循环改变[J].中医杂志，2018，59(9)：743-745.

[21]牛小芸，谢喜秀.血栓调节蛋白在疾病中的作用[J].中国生物化学与分子生物学报，2021，37(8)：998-1004.

[22] J NIOR C，ULLDEMOLINS A，NARCISO M，et al. Multi-step extracellular matrix remodelling and stiffening in the development of idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Int J Mol Sci，2023，24(2)：1708.

[23]苏健，张伟.基于肺络癥瘕聚散理论探讨特发性肺间质纤维化的病机及治疗[J].中医杂志，2021，62(11)：947-950，970.

[24]任雪雷，李建保，田金娜.基于“膜腠三焦”理论探析支气管哮喘的病机与治法[J].中华中医药杂志，2022，37(6)：3091-3094.

[25]徐树楠，侯仙明，王永梅，等.蝉蜕对支气管哮喘模型大鼠肺组织形态学及血清中TXB2、6-keto-PGF1α的影响[J].中国药理学通报，2008，24(10)：1398-1399.

[26]王慧慧，蒙艳丽，杨志敏，等.地龙对肺纤维化小鼠肺组织中纤维化因子TGF-β1及α-SMA表达的影响[J].中国中药杂志，2019，44(24)：5473-5478.

[27]李妲，沈枭，吴趋荟，等.柴胡含药血清通过Smad3/Rheb轴调节HFL1细胞凋亡和肌成纤维细胞转化[J].中国实验方剂学杂志，2023，29(11)：89-96.

[28]方丽，唐忠平，谢娟，等.丹皮酚通过抑制miR-21表达减轻博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化[J].免疫学杂志，2020，36(6)：490-496.

[29]李建生，董浩然，郑万春，等.金水缓纤方治疗肺纤维化的组分配伍研究[J].中草药，2021，52(13)：3966-3979.

[30]郑媛媛，吴繁荣.野菊花总黄酮对大鼠肺纤维化的干预作用[J].安徽医科大学学报，2011，46(12)：1271-1274.

[31]张小娟，张田，田伟兰，等.麻黄、五味子联用地塞米松对肺纤维化大鼠血管新生促进因子与抑制因子的影响[J].北京中医药大学学报，2016，39(7)：568-574.

[32]李瑞琴，金艳，李伟，等.桂附地黄丸抗大鼠肺纤维化的作用及对外周血T淋巴细胞亚群的影响[J].中华中医药学刊，2016，34(12)：2938-2940.

[33]姚玥，沈颖芝，李伟，等.白及提取物对PM2.5致小鼠亚急性肺损伤的干预作用研究[J].中华中医药学刊，2021，39(12)：33-36，后插2-后插3.

[34]陈冰，杨春艳，曾科星，等.滇龙血竭分期干预对肺纤维化大鼠白细胞介素-4与干扰素的影响[J].中华中医药杂志，2020，35(7)：3611-3613.

[35]周飘，杜婧，吴程，等.黄芪注射液通过miR-29a-3p/COL1A1信号轴干预肺纤维化的机制研究[J].中华中医药学刊，2023，41(3)：107-110，274.

[36]鲁辰希，王杰鹏，刘娜，等.当归补血汤对特发性肺纤维化大鼠血管新生因子HIF-1α和endostatin的影响[J].中华中医药杂志，2021，36(3)：1683-1687.

[37]张冬冬，李芮，刘晓明.黄芪干预肺纤维化的作用机制研究进展[J].中医药导报，2021，27(7)：143-147.

（收稿日期：2024-03-26 编辑：刘国华）