基于“微生物-肠-脑轴”理论探讨中医药治疗抽动障碍的研究进展

引用：刘梦迪，张涵悠，尹树言，姜彩妮，霍莉莉.基于“微生物-肠-脑轴”理论探讨中医药治疗抽动障碍的研究进展[J].中医药导报,2024,30(12):78-82,118.

抽动障碍（tic disorders，TD）是以不自主、重复、突发、无节律性的一个或多个部位运动抽动和（或）发生抽动为主的神经精神障碍性疾病，临床常表现为摇头耸肩、挤眉眨眼、面肌抽动、喉中异声、秽语等[1]，多起病于儿童或青少年时期，与神经、心理、免疫、遗传、环境等因素相关，我国儿童TD的总患病率达2.68%[2]，部分患者临床症状持续至成年早期，对身心发育存在较大影响。

目前TD病机尚未明确，且症状波动复杂，易患共病障碍[3]，临床诊疗存在局限。国内外治疗以心理干预、行为认知、药物治疗为主，新兴治疗方法包括非侵入性神经调节和深部脑刺激[4]，然而临床发现心理及行为认知治疗作用较局限，药物治疗远期疗效欠佳，停药后易复发，且易引起嗜睡、注意力不集中、记忆力下降及锥体外系症状等不良反应[5]，长期疗效欠佳。

中医药治疗TD时能辨证论治，个体化治疗，具有毒副作用较小、复发率低、整体症状改善明显等优势，但作用机制尚不明确。微生物-肠-脑轴（microbial-gut-brain axis，MGBA）[6]是肠道与大脑之间进行双向交流的途径，在阿尔兹海默病、帕金森病、自闭症、注意缺陷与多动障碍（ADHD）等[7]神经精神疾病中发挥重要作用，与TD的关系也被学者密切关注。中医药对TD的治疗可能是通过MGBA途径发挥作用的，然而肠道微生态调控神经系统治疗TD的机制尚不明晰，笔者参考国内外近年来中医药基于MGBA治疗TD的文献研究，探讨其相关性并综述如下。

1 基于MGBA理论探究TD的发病

肠道微生物参与介导机体肠神经系统、中枢神经系统的发育过程，与神经系统认知、行为等密切相关[8]，MGBA可以通过肠道菌群直接影响中枢神经系统、参与合成神经活性代谢物（神经递质）、调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴影响内分泌通路，或刺激宿主免疫反应几种途径发挥作用，影响TD的发生发展。

1.1 肠道菌群对中枢神经系统的直接影响 肠道菌群可以影响肠神经，改变神经元电路，并以迷走神经或其他途径传入中枢神经系统。动物实验和临床研究都已证实，TD存在肠道菌群紊乱。使用双（2-氰基乙基）胺建立的TS小鼠模型相较于健康小鼠，肠道中厚壁菌门、放线菌门丰度下降，拟杆菌门、变形菌门丰度上升[9]。临床研究[10]结果显示，TD患者双歧杆菌属、柯林斯氏菌属丰度偏低，普雷沃氏菌属、粪杆菌属、瘤胃球菌属丰度增加。

短链脂肪酸（SCFAs）是肠道菌群发酵膳食纤维的终产物，可以维持肠黏膜完整性，影响肠神经系统，继而干预中枢神经系统的发育和免疫信号传输[11]。对甲酚是由肠道菌株产生的代谢物，可以产生异常的DA代谢，诱发小鼠运动刻板印象[12]，可能与TD的发病有关。

肠道菌群的改变可能会影响γ-氨基丁酸（GABA）的生成，运动/发声抽动的严重程度与能降解GABA的肺炎克雷伯菌丰度呈正相关，与能生成GABA的双歧杆菌、阿克曼氏菌呈负相关[13]。学者们发现服用益生菌可以调节肠道菌群结构，缓解抽动症状。植物乳杆菌（PS128）喂养的大鼠多巴胺（DA）代谢物升高，抽搐行为显著改善，且肠道菌群表现为普雷沃氏菌水平增加、拟杆菌门及毛螺菌属水平下降[14]。

1.2 肠道菌群通过神经递质调控脑活动 各种神经递质在胃肠道中合成，神经递质通过肠神经系统传递至中枢神经系统，影响大脑生理功能。肠道微生物群能通过改变神经递质合成过程中酶的活性或竞争结合神经递质前体来干预神经递质的产生，进而影响宿主的行为、情绪、认知[15]。核成像研究发现，TD病理生理学神经网络异常，与纹状体、丘脑、小脑区域内DA能神经元增加，5-羟色胺（5-HT）、肾上腺素（E）、去甲肾上腺素（NE）、GABA、乙酰胆碱（Ach）传输异常有关[16]。这些神经递质的生成与肠道菌群相关，如：乳杆菌产生Ach和GABA，双歧杆菌能促进谷氨酸（Glu）、GABA等神经递质合成，提高纹状体5-HT、NE、DA浓度，埃希菌产生NE、5-HT、DA等[17]。

黑质、纹状体的DA与D1、D2受体结合，使大脑皮质运动区兴奋或去抑制[18]，皮质-基底神经节DA过度活动是抽搐发病的核心[19]，DA受体阻滞剂也是TD的主要药物疗法[20]。TD患者的NE代谢产物水平明显升高，且TD药物对抽搐的调节与NE变化有关[21]。实验研究[22]也发现针刺治疗后TD大鼠血清NE水平明显降低。5-HT能通过脑内相关受体调节DA神经元，进而调控DA活动，TD患者脑脊液、外周血中可见5-HT代谢物的分泌偏低[23]。皮质纹状体通路中的GABA能神经元直接或间接激活DA能系统，引起皮质-纹状体-丘脑-皮质回路中DA失调，诱发异常运动[24]。TD儿童的原发性感觉运动皮层内GABA浓度较健康受试者偏低[25]，GABA与Ach基因表达、Glu与天冬氨酸（Asp）水平也与TD的风险和症状严重程度有关[26]，联合使用双歧杆菌治疗后，TD患儿血清Glu与Asp水平明显降低，且疗效优于硫必利治疗[27]。

1.3 肠道菌群失调介导免疫紊乱 肠道菌群是T细胞发育、成熟过程中的重要部分，肠道菌群失调会直接导致T细胞亚群失衡，释放相关细胞因子，透过血脑屏障（BBB）影响中枢系统活动[28]，TD的发生与相关免疫细胞、抗体、细胞因子紊乱相关。最新的Meta分析[29]结果显示，TD患者体内特定促炎性细胞因子水平升高，存在免疫功能障碍，提示肠道菌群可能通过调控炎症因子通路、介导细胞免疫紊乱影响TD。

免疫表型研究[30]结果显示，成年TD患者CD69+B淋巴细胞、CD95+T辅助淋巴细胞数量较正常人显著增加。T细胞激活、免疫因子释放可以使自身免疫反应增强，基底神经节DA释放增加，导致TD相关症状表现[31]。转录组学分析结果显示，TD患者白介素-2（IL-2）、单核细胞趋化因子（MCP-1）基因表达显著增加，提示脑内IL-2信号通路被激活，进一步可诱导T细胞增殖分化、微胶质细胞增殖、血脑屏障通透性增加等，印证了TD患者存在基底节-神经节炎症过程的观点[32]。TD患者IL-6、IL-1β、IL-17、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子水平较健康人群存在显著差异[33]，且存在免疫球蛋白合成失调，如IgG3、IgM[34]，抽动症状的恶化也伴随着TNF-α、IL-12水平增加[35]。

1.4 肠道菌群调节内分泌通路  HPA轴是肠道微生态与大脑联系的桥梁，肠道微生物的定植对HPA通路的生化发育至关重要，微生物定植趋于稳定时，可刺激中枢HPA轴的发育与完善[36]，肠道菌群失调影响海马体相关受体表达，抑制促肾上腺皮质激素释放，会引起HPA轴功能紊乱[37]。临床发现TD共患ADHD儿童存在HPA轴调节功能障碍，糖皮质激素对DA释放的影响可能是HPA轴诱发抽动的机制[38]。

皮质醇由肾上腺所分泌，是人体最主要的内分泌稳态调节剂，TD患儿体内皮质醇水平明显高于正常发育的同龄人，且皮质醇水平与抽动症状严重程度呈正相关[39]。脑源性神经营养因子（BDNF）是精神疾病中研究最广泛的分子之一，可以通过Ras-MAPK通路激活C-AMP反应元件结合蛋白（CREB），进而发挥促进神经元发挥分化生长、增加神经可塑性、调节神经递质作用[40]。Meta分析结果显示TD患者与健康人群血清BDNF水平存在明显差异[41]，肠道菌群的改变可以上调海马体内BDNF的表达，影响中枢神经系统疾病的发生[42]。

2 中医药调控MGBA治疗TD的理论依据

脑肠相通是MGBA概念的中医内涵。脑居上端，为神明之府，支配人体精神活动，与现代解剖学的大脑等同。脾胃为后天之本、仓廪之官、气血生化之源，腐熟运化水谷为精微津液供机体生命活动所需，实为消化系统的概括，包括解剖学脾、胃、小肠、大肠等器官。生理上脑肠上下升降协调，使机体运转有序，病理上脑病及肠、肠病及脑，从脾胃、肠腑论治脑系疾病充分体现了中医整体观念。

2.1 脑肠相通 经络、气血、津液是中医学理论中脑肠关系的生理基础。经络具有沟通脏腑、运行气血、联系内外的作用，经气周流全身、完成物质信息交换。从经络循行路线来看，手三阳经从手走头，足三阳经从头走足，手足六阳经于头部交汇，手阳明经筋“上额角，络头部”，手太阳经筋“连目外眦，上额，结于额角”，如《难经·四十七难》所言“人头者，诸阳之会也”。“经脉所过，主治所及”，任脉为阴脉之海，循行过腹部上通于脑，与脑神息息相关。从气血津液方向出发，脾胃肠腑运化水谷精微，升清降浊，上滋营养物质至脑髓，循经络脏腑通达全身，维持神明之府正常功能[43]，如《素问·六节藏象论篇》所言：“五味从口入，封藏于肠胃……养五气，气和而生，津液相成，神乃自生。”故经络循行是脑肠相通的桥梁，脾胃将气血津液精微循经脉上充于脑是脑肠相通的物质基础。

2.2 从脾胃论治TD 脾胃化生气血，五脏筋骨失养，神明失主，脾虚引动肝风可见摇头耸肩、秽语、挥臂等不自主抽动行为，故健脾止痉是治疗TD的基础。《柳选四家医案》云：“土衰则木横，木横则土益衰，土虚木生，内风动跃之候也。”纪文娜等[44]认为TD的病位在肝，本虚在脾，即“木亢则风动，土虚则心脾失养”，提出“土虚木亢”为本病基本病机，治以天麻钩藤饮合甘麦大枣汤等方，使土健木平则抽动止。脾胃是气机升降之枢，水谷精微糟粕传输的通道，脾胃升降失司，痰浊上蒙脑窍可见挤眉眨眼、吸鼻、嘴角抽搐等运动行为障碍，故从痰论治是治疗TD的枢机。脾为生痰之源，脾胃气机升降失调，轻则不能为胃行津液使水液积聚为痰，重则不能生化气血使脏腑筋骨失养，致抽搐反复发作。张雯等[45]认为脾虚痰聚是TD的病理基础，病理特征为肝亢风动，治疗以健脾化痰为本，平肝息风为标，常用六君子汤合泻青丸加减，并佐化痰息风之品，创为健脾止动方，实验研究发现其可以通过抑制兴奋性神经递质发挥止动作用。

3 中医调控MGBA治疗TD的作用机制

《灵枢·平人绝谷》言“神者，水谷之精气也”，体现了“神”与“水谷”相互为用，即脾胃、肠腑与脑存在密切联系，胃肠功能正常，运化水谷精微上灌脑髓，使脑神得以充养。因此中医治疗TD可以从MGBA方向入手，通过调节肠道菌群分布、调节神经递质释放、缓解神经炎症等方式改善TD症状。

3.1 调节肠道菌群分布 肠道菌群参与神经发育过程的各个阶段，如建立血脑屏障、介导神经发生、合成与识别神经递质、促进小胶质细胞成熟、骨髓形成等，并通过迷走神经参与中枢神经系统活动，影响HPA轴的发展成熟[46]。一项孟德尔随机化研究[47]显示，肠道菌群与多种精神疾病之间存在联系，其中拟杆菌属对TD的症状影响明显。中医药可以调节肠道菌群分布，直接影响中枢神经系统或通过调节神经递质水平调控脑活动。

中药治疗TD的高频药物包括钩藤、白芍、天麻、柴胡、僵蚕、防风等，核心靶点有IL-1B、IL-6、TNF、蛋白激酶B1（Akt1）等[48]。灌胃北柴胡溶液能够显著提高小鼠肠道拟杆菌丰度，降低乳酸杆菌、厚壁菌门丰度[49]；酸枣仁单体皂甙成分可以显著增加小鼠拟杆菌门、变形菌门丰度，降低厚壁菌门、毛螺菌科丰度[50]；僵蚕治疗癫痫小鼠时也呈现出了相同的菌群结构变化[51]。临床研究[52]结果显示，文静汤治疗后TD患儿肠道内双歧杆菌属、粪球菌属丰度增加，厚壁菌门丰度减少，而文静汤可以抑制纹状体Glu、Asp含量，激活GABA兴奋作用、降低兴奋性Glu转运蛋白表达，进而改善TD小鼠的刻板运动行为，起到抗抽动作用[53]。针刺联合推拿治疗后可见TD患儿肠道菌群丰度与多样性提高，有益菌双歧杆菌属丰度升高，拟杆菌门丰度降低[10]。

3.2 调节神经递质释放 当前主流学说认为TD的发生与皮质-纹状体-丘脑皮层环路去抑制及相关神经递质失衡有关[54]，中医药可以调节DA、5-HT、NE、GABA等神经递质的释放。

柴胡、白芍的的活性成分可以增加血浆促肾上腺皮质激素水平，并降低5-HT和DA水平[55]，酸枣仁能调节大脑中单胺和氨基酸神经递质的水平[56]。钩藤-白芍药对可能通过D2受体、D4受体、5-HT转运蛋白等靶点起到治疗TD的作用，涉及神经活性配体-受体相互作用，cAMP、PI3K/Akt等信号通路[57]。青龙止动汤治疗TD小鼠时可以显著改变肠道菌群分布，并改变了机体神经递质水平：血清和纹状体中DA和Glu水平升高、GABA水平降低，增加了D1受体和D2受体的mRNA和蛋白质表达，同时减少了DA转运蛋白和GABA受体在纹状体中的mRNA和蛋白质表达[58]。健脾止动汤可以降低TD小鼠纹状体中的GABA水平，抑制异常行为的的产生[59]，对TD大鼠有神经保护作用，并通过提高BDNF表达、降低中枢神经兴奋性的方式改善抽动[60]。相应实验结果[22]显示，针灸可以降低TD大鼠血清及纹状体内的DA、NE水平，改善刻板行为，其中对DA水平的影响可能是通过下调黑质纹状体中D1、D2受体的表达实现的[61]。网络药理学研究[62]显示，防风-葛根治疗TD的共同靶点涉及BDNF、IL-6、TNF等，主要影响突触信号传递、膜电位调节等生物功能，与神经营养因子信号通路、PI3K/Akt信号通路有关。

3.3 减轻神经炎症 转录组学分析结果显示，TD患者IL-2、单核细胞趋化因子（MCP-1）基因表达显著增加，提示脑内IL-2信号通路被激活，进一步可诱导T细胞增殖分化、微胶质细胞增殖、血脑屏障通透性增加等，印证了TD患者存在基底节-神经节炎症过程的观点[36]。中医药治疗TD时可以降低炎症因子水平，改善神经炎症。

静心止动汤治疗后TD患儿血清DA、TNF-α、IL-6、IL-2、IL-12水平显著降低，5-HT、IL-8有升高趋势[63-64]。PI3K/Akt信号通路能抑制小鼠结肠炎症，通过肠脑轴减轻中枢炎症，调节DA能神经元，改善运动功能障碍[65]。TD模型体内PI3K/Akt信号通路被激活，使用PI3K抑制剂可以减轻TD症状，网络药理学研究[66]也印证，静心止动方通过PI3K/Akt信号通路调控纹状体小胶质细胞过度活化，抑制大脑神经炎症反应，减轻TD症状。静心止动汤还可以下调PD-1/PD-L1通路的表达，调控T淋巴细胞，进一步调节儿童免疫功能，减轻抽动症状，这可能与肠道菌群调节PD-1/PD-L1通路[67]，进而发挥保护神经作用有关，其中机制仍需进一步研究。

4 小结与展望

TD症状复杂，病机未明，部分患儿使用药物治疗疗效不显，可导致远期功能受损，向难治性抽动障碍转变，预后较差[68]，因此对其发病机制与治疗方法的探索具有重要健康意义。中医遵循整体观念、辨证论治，治疗具有多靶点、多途径、多层次的优势，中医药对MGBA机制的影响也逐渐明晰，可见中医药基于MGBA理论诊疗TD颇具潜力。

中医药治疗TD疗效明显，可以通过调节肠道菌群分布、调控神经递质、影响免疫应答、HPA轴等途径发挥作用。首先，TD能够影响肠道菌群的种类多样型及数量；其次，肠道菌群能够通过多种方式，如直接影响中枢神经系统、调控神经递质水平、介导免疫紊乱、调节内分泌通路等，来调整肠脑之间的相互作用，从而改善TD症状。

现阶段关于中医药基于MGBA理论对TD的治疗有关研究尚有不足，机制复杂，需要更多临床及实验研究进一步明确。针对肠道菌群的中医药治疗已经成为了TD预防和治疗的新方向，深入研究中医药如何调节肠道菌群及其背后的机制，将为TD的防治提供新的研究方向与目标。

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（收稿日期：2024-03-19 编辑：李海洋）