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中药干预变应性鼻炎的实验研究进展

作者:颜利晶,谭 琥,李 玲,等  发布于:2018-10-22 0:00:00  点击量:250


[摘要总结中药治疗变应性鼻炎的方法及可能作用机制;中药治疗变应性鼻炎具有多成分、多靶点和多途径的特征;系统的探讨中药干预治疗变应性鼻炎的特点可以为进一步探究中药对变应性鼻炎的干预治疗提供信息基础。

变应性鼻炎(allergicrhinitisAR),生活中常称为过敏性鼻炎,是特异性个体接触特异性变应原后由免疫球蛋白(IgE)作为中间介质引起炎性介质释放并作用于效应器官的鼻黏膜非感染性慢性炎症,除了鼻痒、喷嚏等症状外,患者还特征性表现为鼻黏膜肿胀、特异性IgE和嗜酸性粒细胞增多等特点。多数变应性鼻炎患者在病程中会有身体疲惫、情绪易波动、睡眠障碍等情况出现,更甚者出现心理疾患,如抑郁症、焦虑症和酗酒等,对于幼儿则有多动症、睡眠障碍等不良影响[1-2]。近年来,该病在全球范围内的发病率有上升的趋势,是严重困扰患者的常见、发病率高、易复发的难治病。中医药治疗变应性鼻炎有较好的临床疗效,但其干预机制仍然处于不断探索中。

病因病机

中医称变应性鼻炎为“鼻鼽”,临床上根据其发病特点分为常年性和季节性变应性鼻炎两类。根据病邪的性质,病因可分为内因和外因,内因多为肺、脾、肾三脏功能失调,外因多为风寒疫气入侵。肺气虚,则卫表不固;脾气虚,母病及子,致肺气虚,脾失健运,聚湿成痰,肺则失其宣降而痰嗽喘咳;肾气虚,则气失其根,摄纳无权,阳气易于耗散,易致气短喘促;风邪内侵,肺失宣降、水液停聚、壅塞鼻窍、邪正相搏于鼻窍而致鼻鼽。中医药治疗变应性鼻炎方法甚多,在疗效方面安全可靠,近年来,无论是在临床运用还是实验研究上都获得了许多有意义的结果,现阶段仍然面临的几大问题包括疗效标准不一、缺乏量化指标、缺乏系统观察和对比研究、实验室数据支持较少且不成系统性等,由此可见,中药疗效作用机制的研究有待进一步探索[3-4]

变应性鼻炎的靶器官是鼻黏膜,其发病机制重点为发生于鼻腔黏膜的Ⅰ型超敏反应。本文围绕变应性鼻炎发病机制,针对不同学者提出的中药干预方法及可能作用机制进行了系统性梳理与总结,体现了中药多成分、多靶点和多途径特征的不同的干预方法及疗效机制,为临床更好地防治变应性鼻炎提供理论依据。

中药对变应性鼻炎的干预作用

变应性鼻炎(AR)的发病机制与Th1/Th2细胞因子比例失去平衡紧密相关,常表现为Th2细胞因子表达量显著增加,Th1细胞因子表达下降。Th1分泌产生IL-2IFN-γ、TNF-α、TNF-β。Th1增殖所需细胞因子为IL-2,其中IgG的形成及DTH的促进对Th1增殖起辅助作用,Th2Th1增殖起抑制作用;Th2细胞产生IL-451013TNF-α等细胞因子,通过调节B淋巴细胞,进而使其合成IgE抗体,促进炎症细胞的浸润,促进嗜酸性粒细胞(EOS)的增殖、分化、趋化和活化,Th2增殖所需细胞因子为IL-2/IL-4,其中形成IgE/IgATh2增殖起辅助作用,Th1Th2的增殖抑制作用[5-6]。除此之外,Th1分泌的IFN-γ和Th2分泌的IL-4IL-10不仅可以促进自身的分化成熟,还可以抑制对方的分化成熟,IL-10的产生减少可能会上调Th1细胞因子的产生[7]

2.1  调节Th1/Th2免疫平衡  经研究发现,变应性鼻炎的干预治疗中,Th1类细胞因子可以促使Th1/Th2Th1状态转化,抑制Th2优势表达;而Th2类细胞因子可以促使Th1/Th2Th1状态转化,抑制Th1优势表达[8]。通过调节Th1/Th2免疫平衡进而干预机体免疫功能在变应性鼻炎的治疗中占着很大的比重,对Th1/Th2免疫平衡的调节又集中在抑制或减少Th2细胞产生IL-4IL-5等特异性因子,从而使Th细胞分化向Th1细胞偏移,增加Th1产生的IFN-γ水平,显著改变免疫低下的状况。近年来发现通过药物的干预可降低IL-4IL-5的量,有效控制它们介导的嗜酸性粒细胞过敏性炎症,得出变应性鼻炎MSC可以引发Th2细胞漂移为Th1细胞的机制[9-10]

实验研究表明中药可以从根本上控制变应性鼻炎的发生,或至少延长缓解期以减少其复发频次,主要方式为诱导免疫偏移,调节Thl/Th2细胞因子之间的动态平衡。张岳等[11]发现通窍止鼽汤(黄芪、白芷、白术、防风、苍耳子、薏苡仁、辛夷、蝉蜕、干地龙、细辛)可以降低Th2产生的IL-4IL-5及升高Th1产生的IFN-γ水平,纠正Th1/Th2细胞因子网络失衡治疗变应性鼻炎。姚玉婷等[12]发现鼻敏感方(黄芪、桂枝、五味子、干姜、麻黄、乌梅等)可显著降低Th2产生的IL-4的水平,增加Th1产生的IFN-γ水平,调节Th1/Th2的平衡发挥抗AR的作用。田翠玲等[13]认为加味玉屏风散(黄芪、白术、防风、细辛、苍耳子、薄荷、白芷)可以通过提高Th1/Th2比值,使CD4+/CD8+IL-2分泌显著上升,下调ICAM-1IL-4的表达,减少P物质释放含量,提高IgGIgA水平,调节cAMPcGMP水平及比值,显著改变免疫低下的状况。高彩虹[14]发现玉屏苍耳散加味可调节机体免疫系统及相关细胞因子IL-2IL-4IgE,纠正Th1/Th2失衡,对过敏性鼻炎的治疗效果显著。李鑫[15]发现补气助阳汤可显著上调过敏性鼻炎模型大鼠IFN-γ,而明显抑制IL-4IL-6的表达,从而纠正TH1/TH2失衡。黄水仙等[16]发现鼻康片可降低变应性鼻炎模型小鼠血清IgEIL-4、增加IFN-γ的水平,促进Th1/Th2平衡,进而实现抗变应性鼻炎的作用。

2.2  调节IgE结构及数量,与变应原、免疫细胞的结合  特异性免疫抗体(IgE)在变应性鼻炎的病情发展过程中起着至关重要的作用。IgE分子及致敏靶细胞的构型、产生量及血清含量,IgE与肥大细胞、嗜碱粒细胞表面的IgEFcFab受体结合情况均对疾病的转归起着重要的作用。

李飞艳等[17]研究发现补肾温肺合剂可以降低肺肾阳虚型过敏性鼻炎大鼠肺、肾组织cGMPIgE含量。陈玄等[18]发现鼻敏片、清热止嚏汤均能够降低AR豚鼠血清中IL-4IgE水平,升高IL-2IFN-γ水平,调节免疫平衡。刘闰红等[19]发现中药复方别敏可以抑制脾脏淋巴细胞增殖,降低血清IgE。刘毅平[20]发现平喘镇咳的宣肺解毒颗粒可减少血中嗜酸性粒细胞和淋巴细胞数量、降低IgEECP水平。张仲林等[21]认为玉屏风散可以降低肥大细胞类胰蛋白酶GATA-3表达水平,抑制肥大细胞的活性,抑制Th2细胞亢进。李萌等[22]发现消风宣窍汤能够降低AR豚鼠血清IL-6IL-17水平,从而减少炎性细胞的浸润和活化,抑制IgE的合成与分泌,认为这可能是该方治疗AR的机制之一。龙镇等[23]发现加味补中益气汤能降低AR小鼠血清总IgE和鼻黏膜肥大细胞数目,下调IL4,上调IFN-γ,调节Th1Th2细胞因子,并纠正失衡的Th1/Th2网络。郭冠伶[24]发现黄芩汤提取物加减滴鼻液能够降低变应性鼻炎豚鼠血清IgE含量,调节TNF-α的含量,稳定肥大细胞膜,抑制肥大细胞脱颗粒,改善AR症状。

2.3  调节致敏靶细胞脱颗粒,合成和释放致敏物质  过敏原再次进入机体后,经APC处理过的抗原决定簇与IgE抗体的Fab端结合并与相邻IgE抗体发生桥连(bridging),FcεRI交联,引发肥大细胞膜结构及其通透性发生改变,出现脱颗粒,释放组胺等多种介质;其中组胺主要作用于速发相反应,新合成的脂类介质,如白三烯(LTs),PAF等主要对迟发相反应起作用。IL-4Th2细胞的特征细胞因子,刺激B细胞产生抗体,肥大细胞脱颗粒释放炎性介质,肥大细胞特异性与IgE交联,参与体液免疫[25]

董银卯等[26]发现舒宁康水提液(桑白皮、苦参、防风、乌梅)可以抑制肥大细胞(MC)脱颗粒作用。徐世军等[27]使用祛痰止咳、解热镇痛的感毒清颗粒(黄芩、射干)干预变应性鼻炎小鼠,发现药物组肥大细胞脱颗粒率显著低于模型组。高峰等[28]发现辛芩冲剂可以抑制IgE的产生,保护肥大细胞膜,抑制组胺释放和拮抗其生物学作用。籍涛等[29]发现辛芩口服液(辛夷、黄芩、苍耳子、金银花、荆芥)可以通过提高组胺致敏阈并缩短过敏反应的持续时间,抑制小鼠迟发型超敏反应。玉屏风散可以通过抑制嗜酸性粒细胞的活性,降低鼻黏膜组胺含量,提高红细胞免疫功能,进一步改善变应性鼻炎(AR)患者的高敏状态等[13]。蔡青[30]发现五龙颗粒可通过调节IL-5,进而干预嗜酸性粒细胞、肥大细胞,减轻炎细胞浸润。李道佩等[31]发现通利鼻窍的复方苍耳子滴鼻剂(苍耳子、西红花、纯麻油)可以显著降低慢性鼻炎模型动物的血清组胺量,显著改善慢性鼻炎模型动物的整体症状和形态组织学,认为其作用机制与稳定肥大细胞膜、降低脱颗粒及减少组胺等过敏介质的量有关。曹剑波等[32]发现紫癜灵合剂(野菊花、紫草、地肤子)具有抗I型变态反应的作用,其机制可能与抑制体内组胺活性及减少IgG抗体的生成有关。王丽等[33]发现祛风止痒颗粒抗I型变态反应可能与减少细胞脱颗粒,增加组胺过敏阈有关,以及通过促进α干扰素(IFN-α)分泌,减少IL-4IgE的量有关。延光海等[34]发现苍耳子提取物能明显抑制C48/80诱导肥大细胞脱颗粒、释放组胺、肥大细胞内钙摄入以及cAMP量的减少,其作用机制可能与抑制肥大细胞内Ca2+摄入及增加cAMP量有关。孙彩青等[35]发现苦参水提液可能通过稳定肥大细胞膜、阻断肥大细胞释放炎性递质发挥作用。李良昌等[36]发现桑白皮水提取物可以抑制肥大细胞脱颗粒,降低血管通透性。

2.4  拮抗过敏介质作用,降低效应器官反应性  效应阶段过敏性介质作用于黏膜内的其他炎性细胞和免疫活性细胞以及靶组织鼻黏膜血管壁、腺体和神经末梢上的受体,尤其是刺激嗜酸性粒细胞释放组胺等介质的强烈效应,引起效应器官平滑肌、毛细血管、腺体等发生炎症性反应,进一步趋化各类炎性细胞浸润(以嗜酸细胞为主),激发I型高敏反应的速发相反应,即出现过敏性鼻炎(鼻黏膜水肿、流涕、喷嚏等)。其后,经各种介质和炎性细胞的相互作用,再次续发迟发相反应,表现延迟发生并持续较久的后续临床症状。

鼻黏膜分布有丰富的初级感觉神经、交感神经及副交感神经,神经元内存在神经肽。神经肽可以扩张血管,增加血管的通透性,增强腺体、副交感神经的活性,感觉神经敏感性增强是AR症状产生的重要因素[37]。产生气道高反应性(AHR)的机制为具有细胞毒性的产物和细胞因子,趋化因子,脂类介质等共同作用,引起鼻黏膜毛细血管扩张,血管通透性增加,引起组织水肿、腺体活性增加,分泌功能加强[38]IFN-γ可以抑制嗜酸性粒细胞在气道的浸润,在变应性鼻炎反应中起负调节作用[39]TNF-α能趋化嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞向血管内皮细胞迁移,在变态反应疾病的发生发展与治疗转归过程中发挥着重要作用[40]

李家乐等[41]研究发现小青龙汤可以使鼻黏膜炎性细胞浸润及水肿程度减轻,降低血清中IgE含量。张燕平等[42]发现甘草干姜汤能改善变应性鼻炎大鼠的症状,修复鼻黏膜,其可能机制为对IFN-γ、IL-4含量的调节。魏肖云等[43]发现消风宣窍汤可降低AR模型豚鼠血清NGFIL-5含量,减少神经肽的产生以及调整TH1/TH2免疫失衡,减轻鼻黏膜病理改变。胥彪等[44]认为芪柴煎剂对变应性鼻炎大鼠的作用机制可能与下调血清IL-4水平和上调IFN-γ水平有关。权美平[45]发现荆芥挥发油可以直接松弛豚鼠气管平滑肌对抗组胺、乙酰胆碱所引起的气管平滑肌收缩,认为其作用机制可能为抑制过敏豚鼠肺组织和气管平滑肌释放变态反应慢性反应物质,并且能直接拮抗变态反应慢性反应。陈雪园等[46]发现款冬花醇提物可明显抑制透明质酸酶活性和组胺引起的离体回肠收缩。

   

中医药干预治疗变应性鼻炎(AR)的方法呈多样性,主要是通过多途径多靶点调节不同阶段机体免疫作用以达到治疗作用。中药干预变应性鼻炎的治疗机制不同于西药点对点式单一的诊疗路径,而是在变态反应多成分、多靶点和多途径发挥抗过敏作用。中药作用于变应性鼻炎的机制主要集中于干预调节Th1/Th2免疫平衡,调节IgE结构及数量,与变应原、免疫细胞的结合,调节致敏靶细胞脱颗粒,合成和释放致敏物质,拮抗过敏介质作用并降低效应器官反应性。突出体现了中药干预治疗变应性鼻炎多成分、多靶点和多途径的特点。

目前中药干预变应性鼻炎的实验研究多以天然药物化学研究思路占主导地位,未能突出中医药理论整体观念、辨证论治的特色。进一步探索中药对变应性鼻炎的干预作用应立足于变应性鼻炎的整体,不断寻找突破口,发现产生类似效应的中药间的关系,明确不同证型对应发病阶段、客观病理征象,逐步形成中药特有的治疗变应性鼻炎的有效体系,发展中医药理论指导的中药治疗变应性鼻炎的研究新思路。

参考文献

[1] Nathan RA.Ne burden of allergic rhinitis[J].Allergy Asthma Proc200728(1)3-9.

[2] Blaiss M S. Pediatric allergic rhinitisphysical and mental complications[J].Allergy Asthma Proc200829(1)1-6.

[3] 孙淑红.变应性鼻炎的中药治疗[J].中国实用医药,20105(16)30-31.

[4] 李海兵,谢彦兵,刘永霞,等.变应性鼻炎防治药物的研究进展[J].中外健康文摘,20118(45)420-422.

[5] 杨玲,屈政朋,栾银霞.变应性鼻炎发生的过敏性因素及免疫机制探析[J].中外医疗,20121(1)190.

[6] Romagnani S. Human Th1 and Th2 subsets;doubt no more[J]. Immunal Today200712(8)256-257.

[7] Shin Seung-Heon Kim Yee-Hyuk Kim Jeong-Kyu et al. Anti-allergic Effect of Bee Venom in an Allergic Rhinitis Mouse Model[J].Biological and Pharmaceutical Bulletin201437(8)1295-1300.

[8] 李芸,周家璇,陈晓宇,等.鼻敏爽胶囊对变应性鼻炎豚鼠模型Th1/Th2细胞因子表达的影响[J].云南中医学院学报,201437(5)24-2635.

[9] Yang C Li J Lin H et al.Nasal Mucosa Derived-Mesenchymal Stem Cells from Mice Reduce Inflammation via Modulating Immune Responses[J]. PLoS ONE201510(3)e0118849.

[10] Abbas A KMurphy K MSher A. Functional diversity of helper Tlymphocytes[J].Nature1996383(6603)787-793.

[11] 张岳,唐年亚.通窍止鼽汤对变应性鼻炎SD大鼠血清IL-4IL-5IFN-γ的影响[J].国医论坛,201530(5)51-52.

[12] 姚玉婷,严道南.鼻敏感方对变应性鼻炎模型大鼠的影响[J].中药新药与临床药理,201526(3)338-341.

[13] 田翠玲.加味玉屏风散对变应性鼻炎大鼠模型中免疫球蛋白E的影响[J].当代医学,201521(25)15-16.

[14] 高彩虹.玉屏苍耳散加味治疗过敏性鼻炎的实验研究及临床疗效观察[D].北京:北京中医药大学,2013.

[15] 李鑫.补气助阳汤对变应性鼻炎模型大鼠Th细胞平衡影响的实验研究[D].沈阳:辽宁中医药大学,2012.

[16] 黄水仙,李勇,谢民强,等.鼻康片对变应性鼻炎小鼠模型Th1/Th2平衡和血清总IgE的影响[J].医学研究杂志,201342(5)160-163.

[17] 李飞艳,李辉,刘群群,等.补肾温肺合剂对肺肾阳虚型过敏性鼻炎大鼠血清IgE及肺肾组织中cGMP的影响[J].中医药导报,201521(19)38-40.

[18] 陈玄.鼻敏片、清热止嚏汤对寒、热证变应性鼻炎豚鼠模型Th1/Th2失衡相关因子的影响[D].长沙:湖南中医药大学,2015.

[19] 刘闰红,张新民,张素琴.中药复方别敏治疗变应性鼻炎的实验研究[J].中国中西医结合杂志,201527(7)623-625.

[20] 刘毅平.宣肺解毒颗粒对变应性鼻炎血清微量元素及IgEECP的影响[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,201529(12)1101-1103.

[21] 张仲林,钟玲,袁明勇,等.玉屏风散对变应性鼻炎肥大细胞活性的抑制作用[J].中药药理与临床,201430(1)1-4.

[22] 李萌,汪受传,魏肖云.变应性鼻炎豚鼠血清IgEIL-6IL-17的变化及消风宣窍汤的调节作用[J].中国实验方剂学杂志,201420(6)167-170.

[23] 龙镇,谢民强,田道法,等.加味补中益气汤治疗小鼠变应性鼻炎的实验研究[J].广东医学,201132(13)1661-1663.

[24] 郭冠伶.黄芩汤提取物加减滴鼻液对实验性变应性鼻炎豚鼠IgE及肥大细胞的影响[D].北京:北京中医药大学,2010.

[25] Diamant Z Boot JD Mantzouranis E et al. Biomarkers in asthma and allergic rhinitis[J].Pulm Pharmacol Ther 201023(6)468-481.

[26] 董银卯,张海娣,孟宏,等.舒宁康水提液抗过敏药效研究[J].中国实验方剂学杂志,201218(19)241-243.

[27] 徐世军,熊敏,胡勇,等.感毒清颗粒抗过敏作用研究[J].南京中医药大学学报,201329(3)259-261.

[28] 高峰,吕志华.辛芩冲剂治疗变应性鼻炎的研究[J].亚太传统医药,201289):65-66.

[29] 籍涛,王丽英.辛芩口服液抗过敏作用的实验研究[J].中国药业,201019(18)27-28.

[30] 蔡青.五龙颗粒对脾虚变应性鼻炎大鼠血清IL-5和炎症细胞的影响[D].成都:成都中医药大学,2012.

[31] 李道佩,戴卫波,吴又明.复方苍耳子滴鼻剂对豚鼠变应性鼻炎的影响[J].中国药物与临床,201212(5)577-580.

[32] 曹剑波,王玮,严艳,等.紫癜灵合剂抗Ⅰ型变态反应的作用[J].中国医院药学杂志,201131(14)1183-1186.

[33] 王丽,余林中,刘建新,等.祛风止痒颗粒抗Ⅰ型变态反应作用及其机制研究[J].中药药理与临床,201026(5)103-104.

[34] 延光海,金光玉,李光昭,等.苍耳子提取物抑制大鼠肥大细胞活化的机制研究[J].解剖科学进展,201016(2)164-166170.

[35] 孙彩青,于业军,刘晓萍,等.苦参对大鼠Ⅰ型变态反应的抑制作用[J].青岛大学医学院学报,201248(3)234-236.

[36] 李良昌,秦向征,延光海,等.桑白皮水提取物的抗过敏作用[J].延边大学医学学报,201134(2)103-105.

[37] 陈陆泉,杨宇洋.通过蝶腭神经节治疗变应性鼻炎的临床研究进展[J].北京中医药,201231(8)631-633.

[38] Francis J N Jacobson M R Lloyd C M et al. CXCR1+CD4+T cells in human a1lergic disease[J].Journal of Immunology 2004172(1)268-273.

[39] 潘刚强,袁岳沙,陈杰,等.TH1/TH2细胞因子在过敏性鼻炎患者表达水平研究[J].检验医学与临床,20107(22)2473-2473.

[40] 陈明亮,易龙,金鑫,等.白蔡芦醉对TNF-α诱导的血管内皮细脑炎性反应的影晌及机制研究[C].中国营养学会第十一次全国营养科学大会,2013179-180.

[41] 李家乐,陈宝田.小青龙汤抗过敏性鼻炎的实验研究[J].热带医学杂志,201111(2)131-133140.

[42] 张燕平,吴宁,王炜妍,等.甘草干姜汤治疗变应性鼻炎大鼠的实验研究[J].贵阳医学院学报,201540(1)36-40.

[43] 魏肖云,汪受传.消风宣窍汤对变应性鼻炎豚鼠模型NGFIL-5表达的影响及其相关性[C].中华中医药学会儿科分会第三十次学术大会论文集,2013374-377.

[44] 胥彪,胡文健.芪柴煎剂对变应性鼻炎大鼠血清IL-4IFN-γ影响的实验研究[J].泸州医学院学报,201538(2)124-126.

[45] 权美平.荆芥挥发油药理作用的研究进展[J].现代食品科技,201329(6)1459-1462.

[46] 陈雪园,金祖汉,张如松,等.款冬花抗过敏作用的研究[J].中华中医药学刊,201331(4)866-868.


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本文发表于中国科技核心期刊《中医药导报》

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