基于中医阴阳理论探讨自噬对肿瘤发病的影响

引用：壮雨雯，赵智明，吴存恩，蔡辉.基于中医阴阳理论探讨自噬对肿瘤发病的影响[J].中医药导报,2019,25(12):25-28.

自噬（autophagy）是真核细胞处理内源性底物以维持蛋白代谢平衡及细胞内环境稳定的自我保护机制。自1963年Christian将自噬这一概念提出，到2016年Yoshinori Ohsumi因阐明自噬的机制被授予诺贝尔医学家奖，人们对自噬的研究不断深入，其在肿瘤中的作用日渐成为研究热点[1]。阴阳学说为中医学的基石理论，概括了自然界中互为联系的事物或现象的对立双方属性，运用一分为二法将事物分为截然不同互为对立的2个方面来认识和把握疾病变化的规律，这正是阴阳理论中对立统一、互根互用、消长转换思维方式的应用[2]，笔者试从这一视角，探讨自噬与肿瘤之间的相互关系。

1  中医阴阳理论溯源

《说文解字》曰：“阳，高，明也”，“阴，暗也，水之南山之北也”。古人将相互对立而又相互联系的2个方面概括为阴阳，是中国古代的一种世界观和方法论。《素问·宝命全形论篇》载：“人生有形，不离阴阳”，此乃运用阴阳来认识机体。就脏腑功能而言，五脏藏精，阴成形，故为阴；六腑传导，阳化气，故为阳。各脏腑之中又有阴阳，肝体阴而用阳，肝为藏血之脏，血属阴，故肝体为阴；肝主疏泄，性喜条达，故肝用为阳。阴阳可以用来阐述人体的组织结构、生理功能，并可以脏器或系统分析下去，同样也可以在组织或细胞层面继续分析下去，已有学者提出细胞存在阴阳属性、其生命活动亦符合阴阳学说的运行规律[3]。中医学认为人体是一个不断运动着的有机整体，阴阳的平衡是人体的健康状态，亦是人体各种生理功能和生命活动的基础。当受到各种内因或外因的影响，阴阳间的对立、互根、消长等平衡被打破，人体内环境与外界的稳态遭到破坏，继而产生相应的外在表现。许多学者运用中医阴阳理论探讨机体生理状态被打破的内在原因，对中医阴阳学说进行了拓宽和创新，也进一步扩充了中医基础理论的基本内涵[4]。

2  自噬与肿瘤的发生发展

2.1  自噬  自噬是广泛存在于真核细胞的自我保护机制，通过单层或双层膜包裹自身结构蛋白或受损细胞器而形成自噬体，而后运送至溶酶体形成自噬溶酶体进行多种酶的消化及降解，以维持细胞的自身稳态[5]。依据待降解物质运送到溶酶体内的途径不同，自噬可分为巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬，通常所说的细胞自噬或者自噬指的便是巨自噬[6]。自噬存在于细胞的生长发育和生理病理的各个过程中，自噬为维持细胞内环境的相对稳定，进行自我调节，发挥多种生物学作用：程序性死亡方式；对外源性刺激做出适应性反应，其降解产物氨基酸、核苷酸、游离脂肪酸等可供能量再循环；为维持染色体的稳定和细胞功能的正常，进行防御性清除体内受损大分子；通过降解细胞内老旧蛋白和细胞器来实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新[7]。

2.2  自噬与肿瘤  自噬能诱导细胞程序性死亡，降低DNA突变概率发挥正面抗肿瘤作用。自噬相关基因Beclin1被认为是“管家基因”，通过降解有害蛋白、清除受损细胞器、减少DNA损伤，维持基因组稳定性[8]。Beclin1具有BH3结构域，有促凋亡功能，能与抗凋亡相关蛋白Bcl-2相互作用，活化Caspase家族，诱导肿瘤细胞发生凋亡[9]。

当细胞外周环境相对不适宜时，自噬又为肿瘤细胞提供了生长和繁殖的基础。肿瘤细胞生长迅速，易出现营养与能量相对不足的情况，尤其是在肿瘤中晚期往往会引发细胞自噬，既可以通过降解胞内的蛋白质和核酸及衰老的细胞器为肿瘤细胞的持续增殖提供能量与营养支持，也能够保护肿瘤细胞免于发生凋亡而维持肿瘤的持续生长[10]。诸多研究表明，自噬在肿瘤组织或肿瘤中心区域活性增加，提示自噬为肿瘤营养与能量补给提供了支持，当自噬基因被敲除，ROS聚集导致DNA及线粒体受损，肿瘤细胞活性随之下降[11-12]。因此，自噬最终是抑制亦或是促进肿瘤的发展，可能与自噬发生时的细胞环境以及自噬程度密切相关。

3  从中医阴阳理论解读细胞自噬

自噬作为一种调节机体阴阳使之保持平衡的机制，降解代谢产物与提供能量物质是一对相互拮抗、维持细胞内稳态的因素，就阴阳属性而言，前者属阴，后者属阳。生理状态下，“阴平阳秘，精神乃治”，从微观角度而言，当细胞处于饥饿、缺氧等状态下，自噬被激活，受损的细胞器及错误折叠蛋白被消化降解，转化为维持正常生命活动所需的能量物质，促进阴阳调和，保持微环境的动态平衡[13]。

阴阳双方相互制约，既不可太过，也不可不及。《素问·阴阳应象大论篇》曰：“阴胜则阳病，阳胜则阴病。”降解与供能作为相互对立的阴阳双方，若一方过于强盛，抑制另一方，则导致制约太过；若一方过于虚弱，对另一方抑制不足，则导致制约不及。过度消化则导致细胞自噬性死亡，即启动细胞Ⅱ型程序性死亡机制，在正常细胞或组织中过度的自噬性死亡会引起相应的功能丧失，如在神经系统中自噬的过度激活导致神经元的丢失等症状[14]；脂质代谢中的自噬，若脂质合成一方过度，脂代谢紊乱，脂质蓄积，血脂异常，极大增加了心血管事件的发病风险。

阴阳双方在对立的基础上存在着相互依存、相互为用的作用，降解与供能是自噬截然不同的两方面，但每一方都是相对一方作为自己存在的前提和条件，且相互渗透、蕴含和资生，即“阴在内，阳之守也；阳在外，阴之使也”。在功能上，两者相互协调，调节细胞内环境稳态，以达到机体机能状态的平衡稳定。病理上，双方中的某一方虚弱日久，可导致另一方的不足，继而出现“阴损及阳”“阳损及阴”，乃至“阴阳离决”的病理变化。受损的线粒体和过氧化物酶体未及时降解清除，导致基因组的不稳定而产生肿瘤，肿瘤生长迅速，导致营养与能量的相对不足；而能量与营养的不足加重“饥饿”“缺氧”的微环境，将自噬过度激活。

在一定条件下，对立的阴阳双方可以相互转化以达消长平衡，在病理状态下，阴阳双方向各自相反的方向转化，所谓“重阴必阳，重阳必阴”。自噬是一把双刃剑，在肿瘤的不同阶段发挥相反的作用，在肿瘤病变早期通过自噬清除衰老的细胞器、错误折叠的蛋白质，抑制突变癌细胞的增殖，维持基因的稳定性，起抑制肿瘤的作用；在肿瘤的进展期，肿瘤迅速生长时会消耗大量的氧气、营养成分等，造成一个“饥饿”的状态，此时自噬发生则会对肿瘤起保护作用。

4  调和阴阳指导肿瘤的治疗

如《医宗必读》言：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之。”正气与邪气本相互制约，正气不足，邪气乃盛，阴阳失调。又如《诸病源候论》曰：“积聚由阴阳不和，脏腑虚弱，受于内邪，搏于脏腑之气所为也。”正气不足、脏腑功能失调，邪毒乘虚而入，聚于经络、脏腑，导致机体气血阴阳失调，气滞、血瘀、痰凝、湿毒随之相互胶结，日久形成肿瘤[15]。故肿瘤的治疗以调和阴阳为大纲，以扶正祛邪为基本治则，“谨察阴阳所在而调之，以平为期”，通过适当的治疗手段加以干预，扶助正气，祛邪解毒，使机体恢复至阴阳动态平衡的状态，肿瘤就有可能缓解甚至治愈。

基础水平的自噬通过对细胞内异常物质进行包裹降解并协助MHCⅡ类分子呈递抗原，参与固有和获得性免疫反应，因此自噬是机体对于正气与邪气的调控。正虚邪实、阴阳不调是肿瘤发病的基本病机，但在肿瘤的不同阶段，阴阳间的矛盾又各有所侧重。在癌前病变或肿瘤的早期阶段，自噬基因低表达或缺失，自噬活性降低，正气亏虚，邪毒入里，乘虚投隙，郁结壅塞，邪瘤所以生，阳虚无以制阴，故当“益火之源，以消阴翳”。研究表明Beclin1基因单倍体缺失的小鼠患淋巴瘤、肺癌和肝癌等恶性肿瘤的可能性明显高于正常小鼠，且该基因的下降水平与肿瘤的发病率及疾病严重程度密切相关，而Beclin1基因的过表达可以抑制肿瘤生长[16]。自噬基因Atg5缺陷可以导致肿瘤微环境的变化，并使肿瘤细胞逃避Treg调节的免疫监视作用而最终形成肿瘤[17]。自噬是机体在正气亏虚下的自救过程，在肿瘤的早期阶段，恢复或提高细胞的自噬活性即补阳制阴，以三氧化二砷和西罗莫司为代表的自噬激动剂通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白激活酶的活性，提高自噬活性，扶阳制阴，调和阴阳。自噬作为细胞的程序性死亡方式之一，本身即包含阴阳对立双方，阴阳双方互根互用，阴中求阳，阳中求阴，将自噬诱导剂作为启动剂来启动肿瘤细胞的自噬性死亡，亦是肿瘤治疗的突破口之一。

越来越多的研究表明肿瘤进展期中的自噬通过介导细胞内能量和代谢产物循环发挥了助邪作用，即促进了肿瘤的发展。肿瘤进展期的阴阳不调以邪实为突出矛盾，所谓“阳化气，阴成形”，阳主动而散，促进脏腑正常功能的发挥；阴主静而凝，促进万物凝聚成形。进展期的肿瘤“阴成形”太过，邪气往往于阳气最薄弱的部位停留堆积渐成有形肿块，肿瘤细胞借自噬来克服低营养、细胞毒药物、电离辐射压力的作用而避免死亡，阴盛阳衰，阴气盛成为主要矛盾，故损其有余，通过抑制自噬以抑阴盛。目前已有2种自噬抑制药物：氯喹和羟氯喹，应用于临床肿瘤的试验和治疗中，这2种药物使溶酶体脱酸，阻断自噬体与溶酶体的融合从而阻止细胞器的降解，在诸多临床试验中氯喹或羟氯喹与放化疗的联合使用能使肿瘤患者获益。如Eldredge[18]的研究表明脑转移的肿瘤患者在接受全脑放疗期间短期低剂量使用氯喹能显著延长生存期；羟氯喹亦能作为一种广谱联合药物治疗各种恶性肿瘤，如联合阿霉素治疗非霍奇金淋巴瘤、联合硼替佐米治疗骨髓瘤、联合厄洛替尼治疗非小细胞肺癌等[2]。因此自噬抑制药物无论是作为阻断肿瘤细胞能量供应的抗肿瘤药物，还是作为放化疗的增敏药物，都可作为未来治疗肿瘤的重要方面。

调整阴阳，补偏救弊，恢复阴阳的相对平衡，促进阴平阳秘，是临床治疗的根本法则之一。中药在自噬调节方面可发挥重要作用，补益药物具有温阳益气、滋阴养血以扶正抗邪的功效。研究发现，在哺乳动物中，氨基酸、葡萄糖和生长因子等均可以调节自噬相关信号通路关键蛋白mTOR的活性，扶正药物类似于这些营养物质，调节自噬相关信号，增强自噬活性，提高机体免疫能力；祛邪解毒药物可以使邪有出路，促进受损细胞器、异常蛋白或代谢废物的清除，研究表明这类药物对自噬具有双向调节作用[19]。中药具有结构丰富、低毒副作用、多靶点作用的优点，加大靶向自噬的中药研究，利用中药来调节自噬水平及能量代谢具有广阔的药物开发前景。

5  小结与展望

自噬是广泛存在于真核细胞中的生命现象，对细胞的死亡和存活都起着重要作用，在肿瘤的发生发展中扮演着亦正亦邪的角色。如何调控细胞自噬水平，找到靶向于自噬关键分子的药物及敲除过表达自噬基因，将是治疗肿瘤的新方向。根据中医阴阳理论，把握自噬宏观层面，运用中医药从整体上调节机体阴阳平和，正确认识自噬发挥的正反面作用，促进或抑制自噬，可为更好地治疗肿瘤提供可能。

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